亚特兰大Saint Joseph’s Research Institute医学和科学主任Nicholas A.F. Chronos医学博士称，动脉粥样硬化潜在的基因治疗包括载脂蛋白和HIF-1α。 用apoA-1 Milano（也称作ETC-2126）进行基因治疗被证实前景良好。ApoA-1是HDL的主要蛋白，能够促进胆固醇逆向转运。HDL具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成作用，并能纠正由内皮异常引起的血管扩张。 对急性冠脉综合征患者进行的2期临床研究中，每周注射ETC-216重组体治疗5周后，能够快速消退冠状动脉粥样斑块（图1）。研究者使57名急性冠脉综合征患者随机接受三种治疗之一：安慰剂、ETC-216 15 mg/kg或者ETC-216 45 mg/kg。ETC-216被证实安全性良好。 Milano基因治疗比野生型基因在减少小鼠模型动脉粥样硬化和斑块炎症上，更具有明显效果。 另一目标 另一个潜在靶点是HIF-1α，这是“缺氧负荷的控制开关”，Chronos说。 HIF-1α可影响细胞存活、血管发生、血管张力和铁/氧代谢。其能促进内皮祖细胞的募集，并且是骨髓细胞介导的炎症反应所必须的。 Chronos说，这表明HIF-1α转基因转染可能会增加动脉性反应和血管原性反应。 6个月时，多数慢性临界性肢体缺血患者（23名患者中的12名）6个月时的静息痛完全缓解。1年时，数量增至14人。6个月时完全溃疡愈合见于3名患者，1年时为4名患者。所评估的患者中，高于1x1010 vp剂量组观测到的完全溃疡愈合更常见（图2）。 一期试验中的转基因安全性研究表明，未发生严重的不良事件。大多数不良事件是注射位点反应、水肿或者出现轻到中度的小腿疼痛。 临床前数据 临床前研究表明，apoE过度表达可使动脉粥样硬化消退，并且人肝细胞apoE基因转移能够完全预防缺乏天然apoE表达的突变小鼠动脉粥样硬化形成。 另一个临床前研究中，MCP-1过表达具有类似效应，通过抑制动脉粥样硬化形成和病变处巨噬细胞的聚集而减弱动脉粥样硬化，并能稳定粥样斑块。 试验解释 然而，心脏病专家在解释基因治疗试验时，应该谨慎。基因治疗有不良事件的可能性。尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)的一个家兔模型证实，uPA增加了7～10倍，但治疗可引起血管收缩并促进动脉粥样硬化。 用血管内皮生长因子 (VEGF)基因治疗可导致动物模型的动脉粥样硬化。然而，临床试验中，局部的VEGF产生并未恶化动脉粥样硬化。 发展、后果 Chronos说，动脉粥样硬化既需要长期治疗以减少斑块负荷和降低的血流，也要求急性治疗以溶解或预防血栓。鉴别这些治疗的困难在于疾病的不均匀性。心脏病学家应记住虽然他们治疗终末阶段的动脉粥样硬化，但是该过程始于单核细胞渗入内皮和巨噬细胞开始吞食其他细胞结构。单核细胞和巨噬细胞也是后来血栓的基础细胞。随着动脉粥样硬化进展，泡沫细胞生成并且脂肪细胞蓄积，最终引起细胞死亡。这常会形成可引起闭塞性血栓的易损斑块。