出血事件是临床抗凝治疗中非常重要的并发症，也是急性冠状动脉综合征（ACS）患者包括不稳定性心绞痛（UAP）患者以及伴肾功能不全患者死亡的重要危险因素，这一观点已经被多项大型临床研究及实践所证实，而如何在治疗过程中避免出血并发症、如何选择抗凝药物以达到抗凝效果与出血风险的平衡已逐渐成为心血管领域各级专家和医师普遍关注的问题。为达到这一目的，我们需要明确抗凝治疗时出血事件发生的危险因素、对预后的影响及抗凝药物的应用等问题。

    出血分级标准在ESC非ST段抬高ACS指南中已经有详尽的划分，根据TIMI分级标准，出血分为3级。大出血指颅内出血或临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl；小出血为临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dl；轻微出血是指出血临床可见（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降（<3 g/dl）。而GUSTO出血分级标准分为严重或威胁生命的出血，即颅内出血或血液动力学受损且需要干预的出血；中度出血即需要输血，但不导致血液动力学受损的出血；轻微出血为不符合严重和中度出血标准的出血。出血事件的发生率在不同的研究中报告不同，如在PRISM研究中大出血的发生率不到1%，而 GUSTO IIb研究中大出血并发症的发生率达到10%。这种发生的不确定性更需引起广大医师的足够重视，并且应考虑选择合适的方法避免出血尤其是大出血的发生。

■ 出血并发症严重影响ACS患者预后

    出血并发症对患者预后的影响已比较明确。出血事件可以明显增加ACS患者的死亡风险，另外出血事件也对患者的经济造成严重负担。GRACE研究通过对1999年4月~2002年9月全球登记的14个国家18个地区94家医院的ACS患者出血发生情况进行分析，不论全部ACS患者或ST段抬高型心肌梗死（STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)及UAP，发生大出血事件患者的院内死亡率均显著高于未发生出血事件的患者，其中所有ACS患者中，院内死亡率在大出血患者为18.6%，明显高于无大出血患者的5.1%(P<0.001)(图1)。另外，对OASIS 注册、OASIS-2及CURE研究的34 146例患者进行的分析显示，发生出血患者在最初30天死亡发生率较不出血者死亡发生率高出5倍(12.8% vs. 2.5%)。通过对GUSTO IIb研究中455例患者的调查发现，36.8%有过出血症状，随着出血症状的加剧，其住院时间和总费用也呈现出明显的递增趋势。无出血、轻度出血、中度出血、大出血患者的住院天数分别为5.4天、6.9天、15.0天、16.4天。总体支出分别为14 282美元、21 674美元、45 798美元、66 564美元。

    出血事件对预后的严重影响受到全球心血管医师的广泛关注，在2007 ESC关于NSTE - ACS的诊断与治疗指南中，明确提出出血风险的评估是治疗决策过程的重要组成部分，在制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。其中还提到严重出血时，需要采取停用和（或）中和抗凝及抗血小板药物治疗等措施。但是输血和停止抗凝治疗一样可能引起患者死亡风险的增加。通过对GUSTO IIb、 PURSUIT和PARAGON B三个大型研究中24 112例患者进行分析，将患者分为住院期间输血与不输血两组，30天死亡率的数据显示，输血组的死亡率显著高于未输血组，由于结果可能受到患者基线特征、院内出血事件及是否接受介入治疗等影响，因此研究者运用多种模型分析根据以上因素校正后的输血与死亡率的关系，结果仍显示，输血与患者死亡风险的增加相关(图2)。另一项应对出血的措施是停止抗凝治疗，但研究显示这一措施也可能带来严重的后果。对GRACE研究中506例患者的分析结果表明，不论使用阿司匹林、低分子肝素（LMWH）还是普通肝素（UFH）进行抗凝治疗的患者，因大出血事件而停止抗凝治疗的患者，其死亡率明显高于持续抗凝治疗者。因此是否停止抗凝治疗，需要权衡利弊。

■ ACS患者发生出血事件的危险因素

    关于患者发生出血风险的危险因素，GRACE研究显示，ACS患者的出血独立危险因素分析中，高龄、女性、出血病史及肾功能不全等患者，出血风险均会显著增加。对NSTEMI患者的出血独立预测因子多变量模型的分析亦显示，高龄、女性、肾功能不全病史等是出血风险增加的独立危险因素。因此均需对以上人群出血事件的发生予以重视。而上述几类患者中如果ACS患者伴肾功能不全，其出血及死亡发生率均显著升高，并随着肾功能损害的加重，死亡率及出血事件的发生率也随之增高。GRACE研究通过对11 774例患者调查发现，伴肾功能不全ACS患者出血及死亡率显著增加，正常或肾脏轻微损伤、中度损伤和重度损伤患者的大出血发生率和死亡率分别为2.3%、4.3%、8.1%及1.4%、5.5%、12.2%。另外通过对NSTEMI/UAP伴肾功不全患者进行的调查发现，出血及死亡率随肾功能损伤的严重程度而显著增加(图3)。GRACE研究另一项分析显示，11 881例应用UFH和LMWH的ACS患者，其院内死亡率及出血事件均随肌酐清除率的降低而增高。

    在我国进行的由《ACS-PCI患者肾功能状态调查》协作组组织开展的一项回顾性研究显示，临床上肾功能不全自我报告率仅为2.5%，而通过对3589例接受介入治疗的ACS患者计算肾小球滤过率估计值（eGFR）发现，轻中度肾功能不全患者竟达到61.6%，这两个矛盾的结果足以引起我们对患者肾功能的重视。这一结果也说明，目前的临床肾功能检测指标不能完全满足需要，如血清肌酐在肾功能损伤到一定程度才会升高，而单用内生肌酐清除率衡量不够精确。如果使用同位素肾小球滤过率能够很精确，但价格较高，多数患者不能接受。eGFR则可以方便了解患者肾功能基本情况，可以更准确评价肾功能从而指导临床合理用药，以达到改善预后的目的。

■ 出血高危ACS患者的抗凝治疗选择

    出血相关危险因素分为不可变因素和可变因素两种，其中不可变因素有年龄、性别、种族、肾功能不全、贫血、ST段抬高、心脏标记物升高、糖尿病、高血压等。而可变因素主要有治疗措施、抗凝药物的选择、抗凝药物的剂量、抗凝治疗持续时间等。可以看出可变因素主要围绕着抗凝抗栓药物的使用问题，因此选择正确的抗凝药和使用方法尤为重要。目前，肝素类药物是临床上常用的抗凝药物，包括UFH和LMWH。LMWH是UFH经分离或酶降解、化学降解而成，一般为钠盐或钙盐。UFH因为高分子部分易导致出血、血小板减少，脂质代谢异常等不良反应，临床应用范围受限，近年国内外均在致力于LMWH的开发。
多数学者认为，相对分子量在10 000以下的肝素为LMWH。与UFH相比，LMWH具有相当的抗凝作用，但是存在个体差异小、不需监测等优点。GRACE研究显示，在抗凝治疗过程中不论是单用还是联合血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂，相对于UFH，LMWH治疗的患者，住院期间出血发生率都显著降低。UFH和LMWH的代谢途径不同，UFH主要由肾脏清除，以及肝脏（网状内皮系统）代谢，当UFH浓度过高时，网状内皮系统饱和，其药代动力学呈剂量依赖性。而LMWH由于分子量较小，与网状内皮系统的亲和力较低，主要通过肾脏途径排泄，因此半衰期较UFH明显延长，该特点使LMWH可以很方便的每日给药1～2次，而UFH则要持续静脉滴注，这是LMWH的一个重要优势。但从另一个角度考虑，如果使用LMWH的患者具有“肾功能不全”这个出血的危险因素，肾小球滤过率下降，就会引起LMWH在体内的蓄积，从而造成过度抗凝引发出血事件增加。

    值得注意的是，LMWH分子量越小，越依赖肾脏排泄，在患者肾功能受损后更易引起药物蓄积，而分子量相对较大的LMWH则受影响较小。国内外临床上常用的LMWH有达肝素、依诺肝素、亭扎肝素和磺达肝癸钠等，它们的分子量分别为5.6 kD、4.5 kD、6.8 kD和1.7 kD。因此亭扎肝素和达肝素受肾功能影响较小，而依诺肝素代谢受肾功能影响相对较大。美国一项开放、多中心研究中将48名志愿者按肾功能不同（正常、轻度异常、中度异常、重度异常）分为4组，每组均给予依诺肝素4天，每天1次，观察依诺肝素抗凝活性受肾功不全影响的情况。研究结果表明，抗 Xa活性清除随肾功能受损程度的加重而降低。与正常对照组比较，用药第4天时，肾功能严重受损患者抗 Xa活性清除显著降低 39%(P=0.0001)，患者对于依诺肝素抗Xa活性AUC(0～24)也就是暴露程度显著增加(图4)。

    另一项TIMI 11A研究的亚组研究中，对接受依诺肝素和阿司匹林等治疗的455例ACS患者进行肾功能与药物代谢关系的分析，结果表明，依诺肝素的清除率与肌酐清除率显著相关(P=0.001)，肌酐清除率越低，依诺肝素的清除率就越低，这表明依诺肝素对肾脏功能呈现依赖性。而通过对肾功能正常与肾损害患者中应用依诺肝素的药代动力学研究发现，与肾功能正常者相比，肾损害患者对依诺肝素的代谢减慢，因此可能会产生蓄积，从而增加肾功能不全患者的出血及死亡发生率。有研究对103例应用依诺肝素患者临床事件的发生率进行了统计，发现使用依诺肝素会显著增加肾功能异常患者的出血风险(图5)，因此临床应用依诺肝素需要仔