编者按:《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》发布已近两年,迄今血脂领域已有多项新的研究发布。驻足回望,我们应如何看待我国血脂指南的内容更新?《国际循环》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授和复旦大学附属华山医院李勇教授,从中国血脂指南与国际血脂指南重要差异的原因分析出发,结合最新血脂领域研究探讨极高危患者靶目标值的发展趋势,以及适合中国患者的强化降脂策略。
中国指南援引中国证据,体现中国特色
陆国平教授:中国指南对一级预防血脂水平标准的制定是根据赵冬教授的流行病学调查数据,以LDL-C<70 mg/dl为参照发现,随着LDL-C水平的升高(<100 mg/dl,<130 mg/dl,<160 mg/dl),冠心病发生率呈升高趋势。反之,随LDL-C水平降低,冠心病发生率降低。
治疗策略方面,我国指南推荐起始中等强度他汀治疗,不主张大剂量高强度他汀疗法。首先,美国、英国和中国对中等强度他汀疗法的定义分别是使LDL-C下降30%~50%、30%~40%和25%~50%。中国指南如此定义是因为回顾国内外临床研究发现,LDL-C若降低约25%可带来心血管事件的显著降低,如一级预防WOSCOPS研究、AFCAPS/TexCAPS研究,二级预防LIPID研究、TNT研究及IMPROVE-IT研究。中国亦有研究提示LDL-C降低约25%可获益。第二,考虑到中国LDL-C基线水平,以及中等强度他汀通常可带来约40%的LDL-C降低,因此,起始中等强度他汀适用于中国大部分人群。第三,我国指南不推荐高强度他汀疗法,原因在于:①他汀不良反应与剂量相关;②中国人群更易出现肌病和肝脏不良反应;③中国肝病患病率15%,且他汀使用者中老年人(>65岁)占60%;④ISCAP、ALPACS和CHILLAS研究均证实,高强度他汀在中国极高危患者中未能带来更多获益。
极高危患者LDL-C<70 mg/dl的目标值并不冒进,甚至略显保守
李勇教授:2016年指南更新讨论时,LDL-C目标值应<70 mg/dl还是80 mg/dl存在很多争议。流行病学专家赵冬教授提出,我国近二十年血脂变化幅度最大,将各种危险因素与心血管事件和死亡关联分析发现,二十年中国心血管死亡原因权重中,胆固醇升高占77%,明确提示加强血脂管理的重要性。我们应从欧美国家心血管疾病的历史发展轨迹中借鉴经验,不重蹈覆辙。根据中国流行病学数据和国内外血脂研究结果,最终更多专家赞成更严格的血脂管理。
IMPROVE-IT研究证实他汀联合依折麦布使ACS患者LDL-C从70 mg/dl降至54 mg/dl,心血管事件进一步降低。新降脂药物包括PCSK9抑制剂也已证实将胆固醇降得更低带来更大临床获益。但指南修订讨论认为,证据虽强大,尚存争议。指南发布以来的新研究显示,LDL-C即使降至30 mg/dl甚至10 mg/dl都可进一步减少心血管事件,且不增加不良事件,再次证明更严格降低胆固醇是有价值的。
中国指南<70 mg/dl目标值的制定并不冒进,我个人认为还略显保守。国外已有专家在讨论更低的LDL-C目标值,2018年欧美血脂指南或将更新,极高危患者目标值推荐或将降至54 mg/dl以下。
极高危患者LDL-C水平“低一些好一些”?还是“越低越好”?
陆国平教授:中国指南对极高危人群推荐LDL-C<70 mg/dl,是因为二级预防中,LDL-C<70 mg/dl事件复发率最低,该目标值的确立反映出二级预防LDL-C“低一些好一些”的趋势。另外,<70 mg/dl没有界定值。IMPROVE-IT研究显示,在急性冠状动脉综合征(ACS)人群中,与LDL-C 70 mg/dl相比,54 mg/dl时事件发生率更低,且该研究明确了获益人群,≥65岁、合并糖尿病的ACS患者获益更多。而FOURIER研究显示LDL-C<30 mg/dl事件更少,但这是与92 mg/dl相比,因此<30 mg/dl能否作为目标值尚不能下结论,因为尚无<30 mg/dl与50 mg/dl的比较,即使有对比分析显示事件减少,也需明确具体获益人群。LDL-C<30 mg/dl虽然目前已知对认知功能、类固醇合成和细胞液态性无影响,但安全性还有待长期严密观察。因此,美国糖尿病指南提出超高危的概念,推荐有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件病史、有3期或4期慢性肾脏病的2型糖尿病患者LDL-C<55 mg/dl。所以,LDL-C“低一些好一些”,目前合适范围水平约在50 mg/dl。
李勇教授:我赞同LDL-C“越低越好”的说法,是指LDL上附着的胆固醇(而非LDL)越低越好,这方面可能存在误解。另一个误解是LDL-C降至零,则血液中就无胆固醇了,LDL上的胆固醇占总胆固醇的60%~70%,还有至少30%的胆固醇存在于其他脂蛋白如极低密度、中间密度和高密度脂蛋白。实际上,不同密度脂蛋白上的胆固醇相互交换,不可能将其中一种脂蛋白上的胆固醇完全清除,若将LDL-C大幅降低,其他脂蛋白的胆固醇会补充过来,总胆固醇也将大幅降低。研究已显示,LDL-C降至<10 mg/dl也未观察到不良事件包括认知功能障碍的增加,提示降胆固醇的安全范围很大,可降得更低一点,心血管事件进一步降低。但因为LDL-C降至极低水平的研究很少,可能还需临床实践更长期的观察来明确安全性,期待真实的临床实践数据能更清晰的告诉我们,是否值得努力实现这样的LDL-C水平。
联合治疗不只是调脂治疗的方向,更应该是实践
陆国平教授:我们对联合治疗持非常积极的态度,因为联合治疗可从多种途径改善血脂异常。从调脂来讲,联合治疗包括降胆固醇联合,降甘油三酯联合以及降胆固醇与降甘油三酯的联合等。
降胆固醇联合治疗方面,PCSK9抑制剂受限于价格昂贵,我国最常用的是常规剂量或者中等强度他汀联合依折麦布。人体胆固醇水平同时受合成和吸收影响,有些人合成比较旺盛,有些人吸收比较旺盛。他汀联合依折麦布最大的优势就是从抑制胆固醇合成和吸收两个角度实现双重抑制,降胆固醇效果更好,更稳定。另外,他汀剂量增加不良反应明显增加,而他汀联合依折麦布安全性良好,因为依折麦布进入体内后绝大部分分布在小肠及胆汁中,肝脏中仅有不到1%的分布。
从个人角度来看,无论一级还是二级预防,对胆固醇水平较高的患者,我喜欢用他汀联合依折麦布的治疗方法,可达到非常好的治疗效果。他汀安全性方面存在问题的患者,他汀常规剂量减半与依折麦布联合也是一种较好的方法。所以,联合治疗不仅应该是未来调脂治疗的一个方向,更应该是一种实践。
李勇教授:通常情况下,起始剂量他汀不良反应最小,降胆固醇强度是最大剂量的70%。将他汀剂量增加至8倍,疗效仅增加18%,而不良反应呈几何级数增加。增加他汀剂量曾是增强降脂能力的唯一方法,但现在有了非他汀类降胆固醇药物,不用再考虑加大他汀剂量,应采用常规剂量他汀联合依折麦布,可使LDL-C进一步降低达25%,更经济也更安全。欧美指南循证证据是在最大剂量他汀基础上再联合依折麦布,中国指南认可降胆固醇是最重要的原则,推荐基础或常规剂量他汀联合依折麦布就可发挥心血管保护作用,更贴合中国实践。依折麦布安全降脂,在肠道阻断胆固醇吸收,基本不进入血液。而他汀抑制胆固醇合成时,肠道吸收会增加,这也是依折麦布单用时LDL-C降低约18%,而在他汀基础上加用会使LDL-C降幅增加25%的重要原因。
鉴于很多患者选择就近治疗,中国血脂指南应更多地走向基层,让基层医生了解指南变更,了解常规剂量他汀联合依折麦布的治疗策略。实际上对所有冠心病患者,给予他汀+依折麦布这种有效且不良反应很小的联合治疗,能更长时间更好地控制胆固醇,带来更多益处。