勃起功能障碍(ED)是临床上较为常见的一种男性疾病，影响超过40%的70岁以上男性。血管性ED被认为是动脉粥样硬化的早期表现。ED患者被认为是心血管疾病的高危人群。ED的治疗与较低的死亡风险和心血管疾病的发展相关。

 

    目前针对ED的治疗方法有两种：一种是使用前列地尔，其可通过扩张血管改善局部血液循环，但要注意遵医嘱，避免因血管过度扩张造成血压下降，并引起并发症；另一种是使用磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)，这是一种抑制磷酸二酯酶5(PDE5)活性的药物，可促进动脉血流增加。

 

    由于PDE5抑制剂可以降低血压，有引起心脏病发作的风险，因此，既往不推荐用于冠心病患者。

 

    近期发表在《美国心脏病学会杂志》(JACC)上的一项研究中，来自瑞典卡罗林斯卡医学院的Martin J. Holzmann及其研究团队发现，在患有稳定性冠状动脉疾病(CAD)的ED男性中，与使用前列地尔治疗的男性相比，使用PDE5i治疗的男性心脏病新发作的风险降低，预期寿命延长。

 

 

 

 

 

    既往纳入首次发生心肌梗死(MI)男性的瑞典全国性队列研究显示，PDE5i治疗ED患者与较低的死亡风险和心血管事件相关。这些发现可能与PDE5i对内皮功能的积极作用有关，尤其是血管扩张、血栓形成和炎症。然而，这些研究的主要局限性在于，对照组包括没有接受ED治疗的男性，这可能会有指示性混杂(confounding by indication)风险。该项研究对接受PDE5i或前列地尔治疗的CAD患者进行了一项全国性研究。为限制指示性混杂的风险，研究比较了这两种治疗的结果，包括全因死亡率、MI、心力衰竭，心血管死亡、非心血管死亡、心脏血管重建、外周动脉疾病(PAD)和卒中。

 

 

 

    研究人群来源于瑞典国家健康和福利委员会(Swedish Board of Health and Welfare)保存的瑞典国家患者登记册，该登记册登记了1987年起全国所有的住院患者，此登记册还包含有关手术的信息，包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)的心脏血运重建。该项研究纳入2006~2013年在事件发生后6个月以上接受PDE5i或前列地尔治疗的所有既往MI或血管重建的瑞典男性。采用Cox回归评估PDE5i治疗与前列地尔治疗的全因死亡率、MI、心力衰竭、心血管死亡率、非心血管死亡率、心脏血运重建、PAD和卒中的校正危险比和95%置信区间(CI)。

 

 

 

    这项新研究涉及16 548例接受PDE5i治疗的患者和1994例接受前列地尔治疗的患者。与使用PDE5i治疗的患者相比，使用前列地尔治疗的患者更可能患有卒中、糖尿病、恶性肿瘤、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动和PAD。此外，他们更可能使用β受体阻滞剂、ACE抑制剂/ARBs、噻嗪类、阿片类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、CCBs和硝酸盐。接受PDE5i治疗的患者更有可能接受研究生教育，而且年龄稍小。

 

    全因死亡率、MI和心力衰竭

 

    在平均5.8年的随访中，接受前列地尔治疗的男性有521例发生死亡(26%)，接受PDE5i治疗的男性有2261例发生死亡(14%)。用前列地尔和PDE5i治疗的患者年死亡率分别为4.3%和2.4%。接受PDE5i治疗的患者的死亡风险比接受前列地尔治疗的患者低12%(校正HR=0.88；95%CI：0.79~0.98)(图1A)。图1为Kaplan-Meier法估计的使用PDE5i与使用前列地尔男性不同结果的比较。

 

    图1A. 总生存率的估计

 

    在平均5.5年的随访中，有276例(15%)和1478例(9.4%)发生MI，接受前列地尔和PDE5i治疗的男性的年平均发病率分别为2.5%和1.7%。与前列地尔治疗相比，PDE5i治疗的MI风险降低19%(校正HR=0.81；95%CI：0.70~0.93)(如图1B)。

 

 

    共有238例(12%)因心力衰竭住院，其中接受前列地尔治疗的男性年住院率为2.1%，PDE5i组发生心力衰竭899例(5.5%)，年发生率1.0%。与前列地尔治疗相比，PDE5i治疗心力衰竭住院风险降低25%(校正HR=0.75；95%CI：0.64~0.88)(图1C)。

 

    图1C. 无心力衰竭住院患者的生存率

 

    在接受前列地尔和PDE5i治疗的男性中，心血管死亡的比例分别为40%(521例中的209例)和35%(2261例中的790例)。研究发现，与前列地尔治疗相比，PDE5i治疗与较低的心血管疾病风险相关(校正HR=0.83；95%CI：0.70~0.98)，但与非心血管疾病死亡无关(校正HR=0.92；95%CI：0.79~1.07)(如图1D和1E)。

 

    图1D. 无CVD的生存率

 

    图1E. 无非CVD死亡的生存率

 

    在平均5.4年的随访中，前列地尔组和PDE5i组分别有374例(21%)和1971例(13.1%)男性接受血管重建术。与前列地尔组相比，PDE5i组在随访期间接受血管重建的风险降低31%(HR=0.69；95%CI：0.62~0.78)(如图1F)。

 

 

    图1G. 无PAD的生存率

 

    图1H. 无卒中的生存率

 

    与前列地尔相比，使用PDE5i的男性患PAD和卒中的风险并未降低(如图1G和1H)。

 

    图2是比较PDE5i和前列地尔治疗的森林图。

 

 

   

图2. 使用PDE5抑制剂或前列地尔治疗的全因死亡、心梗、心衰、心血管疾病死亡、非心血管死亡、血运重建、外周动脉疾病和卒中

 

    处方数量与全因死亡率、非心血管死亡率、心血管死亡率、MI、心力衰竭和血运重建之间的关系

 

    比较PDE5i处方的五分位(q)时，以处方量最少的q1为参照，q3、q4和q5组的男性与q1组的男性相比，其校正死亡风险分别降低16%、25%和27%(校正HR=0.84， 95%CI：0.74~0.96；校正HR=0.75， 95%CI：0.66~0.85；校正HR=0.73， 95%CI：0.63~0.84)。同样，与q1相比，使用前列地尔的男性在q5的死亡风险更低。与q1相比，q4和q5 PDE5i使用者的非心血管死亡风险较低。心血管死亡率仅与PDE5i使用者中的q4组和前列地尔使用者中的q5组相关。两种药物治疗MI和心力衰竭的疗效与五分位数无关。在使用PDE5i的男性中，与q1相比，q2在随访期间接受血管重建的风险更低。

 

    年龄分层分析

 

    与接受前列地尔治疗的同龄男性相比，接受PDE5i治疗的60~69岁男性的死亡率较低(校正HR=0.81；95%CI：0.69~0.95)。70岁以上的男性没有出现这种情况。

 

    只有年龄在60~69岁和70~80岁之间的男性在随访期间从PDE5i中获益，因心力衰竭住院的风险的HRs(95%CI)分别为0.74(0.58~0.94)和0.78(0.61~0.99)。与前列地尔相比，只有年龄大于70岁的男性使用PDE5i治疗后发生MI的风险显著降低(校正HR=0.61；95%CI：0.48~0.78)。

 

    只有60~69岁的男性非心血管疾病死亡的死亡率显著降低(校正HR=0.77；95%CI：0.62~0.97)。

 

    80岁以上男性有447例，其中87例使用前列地尔，360例使用PDE5i，PDE5i与该年龄组死亡率无相关性。使用PDE5i与前列地尔的男性全因死亡率的校正HR为1.11(95%CI：0.80~1.54)。

 

 

 

    该项全国性的观察性队列研究共纳入18 542例CAD的男性，他们接受PDE5i或前列地尔治疗，并比较了这两种治疗的长期结局。在校正潜在的混杂因素(包括婚姻状况和教育年限)后，接受PDE5i治疗的男性全因死亡率和心血管死亡率、MI、心力衰竭和心脏血运重建的长期风险较低。据悉，这是调查ED药物使用与长期结局之间关系的最大的研究。

 

    在既往的两项研究中，一项针对2型糖尿病患者和一项针对首次发生MI的患者，比较接受和未接受PDE5i治疗的患者的长期结局。两项研究都发现接受PDE5i治疗的男性死亡率较低。其中一项研究还发现，接受PDE5i治疗的男性患心力衰竭的风险较低。

 

    这些研究的主要局限性在于，将接受PDE5i治疗的男性与未接受ED药物治疗的男性进行比较，这可能有指示性混杂的风险。在另一项针对2型糖尿病和冠心病患者(其中41%患有ED)的研究中，在随访期间出现严重心脏不良事件(MACE)的患者不太可能接受治疗，不仅是PDE5i，还有他汀类药物。因此，PDE5i患者发生MACE的风险较低可能与更频繁地使用他汀类药物有关，而非与PDE5i潜在积极的心血管效应有关。此外，这些研究均未考虑社会经济状况，这与PDE5i的使用、预期寿命和心血管事件的风险有关。

 

    与既往的研究相反，该项现在只纳入接受ED药物治疗的男生，以最小化偏倚风险。研究比较了两种治疗ED的方法：口服PDE5i和局部使用前列地尔。为了了解是哪种药物导致了这种效应，只有使用PDE5i或前列地尔的患者才被纳入研究。因此，没有混合组。

 

    此外，研究还利用瑞典统计局关于教育年限和婚姻状况的信息丰富了数据集。在校正了各种潜在的混杂因素后，PDE5i的使用与所有结果之间的相关性显著，死亡风险降低12%，MI风险降低19%，心力衰竭风险降低25%。有趣的是，发现其与血运重建的相关性最强，使用PDE5i的男性风险降低31%，这一相关性在既往的研究中没有发现。这可以通过研究人群的差异来解释，因为之前研究中的所有个体都是在首次发生MI时被纳入的。

 

    ED是健康男性未来心血管事件的预测指标。最近一项丹麦全国性的研究发现，接受PDE5i治疗的男性发生心血管事件的风险低于一般男性人群。一项荷兰的研究中，服用西地那非(sildenafil)2年后，ED患者冠心病的高发病率不再那么显著。在同一项研究中，在采用西地那非后寻求医疗帮助的ED患者中，CAD患病率较低，而为ED咨询全科医生的男性人数增加了一倍。

 

    许多动物和人体研究也证实了PDE5i对心血管系统的有益作用，这些研究表明，即使在停药后，血流动力学参数(包括动脉僵硬度、血流介导的舒张功能和收缩期峰值流速)也持续改善。此外，接受PDE5i治疗的个体往往具有较低的炎症标记物，包括C反应蛋白和白细胞介素6以及更多的内皮祖细胞，这与MACE风险降低有关。也有人认为，PDE5i的作用可能是由于动脉僵硬度的降低，进而导致血管老化的减少。此外，接受PDE5i治疗的糖尿病患者的微量白蛋白尿平均水平较低。

 

    该项研究的主要优势在于包括了大量的男性，这使得研究能够在相关的亚组中进行分析。此外，通过使用全国卫生保健登记册和瑞典统计局的信息，可以详细描述患者的特征，这使得研究能够调整两组之间的差异。此外，研究结果的外部有效性(external validity)很高，可以推广到其他国家和类似于瑞典的医疗体系。

 

    该项研究也存在一定的局限性。该项研究的队列是心血管事件的高危队列。因此，研究的结果不应外推到一般人群。主要的局限性是指示性混杂(confounding by indication)的风险。此外，研究缺乏与ED和心血管疾病相关的一些危险因素的信息，如体重指数、吸烟、体育活动和健康。然而，研究有一些与生活方式相关的指标，如教育年限和婚姻状况，包括体育锻炼、体重指数和吸烟状况。

 

    由于PDE5i和前列地尔是按需使用的，因此，不知道患者每周的确切服用量，也不知道患者是如何使用ED药物的。因此，研究无法计算与确切剂量相关的风险。然而，当使用PDE5i进行五分位数分析时，患者服用PDE5i的频率与死亡、心力衰竭和血运重建的风险之间存在关联。使用前列地尔的最高五分位数组与最低五分位数组相比，全因死亡率和心血管死亡率的风险也较低。使用前列地尔和PDE5i两者之间的相关性表明，除了ED药物外，可能还有其他因素导致发现的低风险。此外，研究没有对随访期间的药物变化进行调整。事实上，研究在1年的随访中几乎没有发现药物使用的变化。

 

    残余混杂(Residual confounding)是每个观察队列研究中固有的问题，但是任何一个或一组混杂因素都不可能消除研究发现的关联。在观察性研究中发现的关联应始终谨慎解释，而不是因果关系。然而，该项研究中的两个发现增加了PDE5i治疗与心血管事件低风险之间因果关系的可能性。首先，这种关联是剂量依赖性的。其次，PDE5i治疗对死亡率影响最大的似乎是年轻男性，这一年龄组最常受到动脉粥样硬化相关ED的影响，这与之前的研究一致。研究没有关于性行为的信息。没有关于前列地尔或PDE5i治疗副作用的信息，这可能会影响这些药物的使用。

 

    综述之，在18 542例使用使用PDE5i或前列地尔治疗的冠心病男性患者中，与使用的前列地尔治疗的男性相比，使用PDE5i的男性长期死亡、MI、心力衰竭和血管重建的风险较低，且死亡风险的降低呈剂量依赖性，在年轻男性中强于年龄较大的男性。PDE5i的使用与稳定性CAD男性患者较好的预后有关。当然，还需进一步的随机、对照试验来确定这是否是因为PDE5i的药效学效应，或者这可能仅仅只是一个更好的社会经济地位和顺应性、年轻年龄、较少的共同病和健康生活方式的标志物。

 

    该项研究的通讯作者Martin J. Holzmann说，现在的研究结果给了我们很好的理由进行下一步的研究。由于PDE5抑制剂在瑞典是处方药，因此不能在药店里买到，但Holzmann希望患有冠状动脉疾病的男性不要回避与医生讨论这个问题。