编者按：急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的抗血小板治疗中，替格瑞洛和氯吡格雷的转换临床中经常发生，其中替格瑞洛因出血等并发症停药或转换为氯吡格雷较为常见。而急性心肌梗死（AMI）患者PCI术后早期（30天内）缺血风险较高，维持阶段（30天后）出血风险仍然较高。韩国首尔圣玛丽医院Kiyuk Chang教授在美国心脏病学会年会（ACC.21）上公布TALOS-AMI研究结果，评估了PCI后稳定的AMI患者使用氯吡格雷或替格瑞洛的疗性和安全性。

 

 

 

 

    既往研究显示强效P2Y12受体抑制剂具有更强的抗血小板疗效，但出血风险更高。有趣的是，缺血风险和出血风险在P2Y12受体抑制剂治疗的不同时间点分别占主导地位。在治疗早期，强效P2Y12受体抑制剂和氯吡格雷出血风险相似，但在长期治疗期间二者存在较大差异。大多数出血事件主要发生在维持期。

 

    目前关于AMI患者从替格瑞洛转换为氯吡格雷的大规模、精心设计的临床研究数据有限。2017年发表于《European Heart Journal》的TOPIC研究是唯一检验这一假设的随机临床试验，TOPIC研究纳入了645例入院72小时行PCI的ACS成人患者，术后1个月接受双联抗血小板治疗（DAPT），无严重不良事件发生。DAPT治疗1月后，将患者随机分配到转换组（阿司匹林75 mg+氯吡格雷75 mg，322例），非转换组（阿司匹林75 mg+强效P2Y12受体拮抗剂，323例）。

 

    研究发现，主要终点事件（一年后的死亡、非计划再入院血运重建、卒中、BARC≥2型的出血），转换组与非转换组的发生例数分别为43例（13.4%）、85例（26.3%）。相比非转换组，转换组的主要终点事件风险相对降低52%（图1）。转换组与非转换组BARC≥2型的出血事件发生率分别为4.0%、14.9%，所有出血事件的发生率分别为9.3%、23.5%，转换组降低出血风险的获益显著更高（图2）。TOPIC研究证实了ACS患者PCI后1个月将强效P2Y12受体抑制剂转换为氯吡格雷长期治疗有更高的临床净获益，同时还可降低患者的医疗经济负担。但是它是一个单中心研究，且样本量有限。

 

图1

 

图2

 

    此外，目前还没有关于AMI患者使用新一代药物洗脱支架（DES）行PCI治疗的降阶梯抗血小板治疗的研究。2009年《NEJM》发表的PLATO研究，为替格瑞洛应用于ACS患者DAPT组合方案治疗提供了依据，但研究中也发现替格瑞洛增加了出血事件。并且PLATO研究中只有60%患者接受了PCI，且大部分使用的是第一代DES或BMS，与目前新一代DES广泛使用的治疗现状有较大差异。

 

    因此，研究人员开展TALOS-AMI研究，它是全球首个探讨使用新一代DES后转换治疗获益的最大规模的研究，旨在评估AMI患者PCI后从替格瑞洛转换为氯吡格雷的疗效和安全性，并且入组患者均为东亚人群。该研究将为东亚患者抗血小板降阶治疗的方案和时机提供有力的循证医学证据。

 

 

 

    Klyuk Chang研究团队开展的 TALOS-AMI研究，是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签试验，评估AMI患者采用新一代DES后1个月，从替格瑞洛转换为氯吡格雷的疗性和安全性。研究共纳入2697例PCI术后第一个月内无不良事件（如再发心梗、卒中或大出血）的AMI患者，按照1:1随机分配到转换组（1个月后转换为阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）和对照组（1个月后维持原方案及剂量，阿司匹林100 mg/d +替格瑞洛90 mg bid）。术后1个月内，患者均接受阿司匹林+替格瑞洛双抗治疗（图3）。

 

图3. TALOS-AMI研究设计

 

    主要终点为PCI后1至12个月心血管死亡、心肌梗死、卒中或出血学术研究会（BARC）定义的2、3或5型出血的复合终点。在ITT人群中，首先进行非劣效性检验，如果显著，则进行优效性检验。次要终点为①1~12个月出血事件：BARC 2、3、5型出血；② 复合终点：PCI后1~12个月心血管死亡、心梗、卒中或BARC 3或5型出血；③ 复合终点：心血管死亡、心梗、卒中。

 

 

 

    共纳入2697例患者，80%为男性，中位年龄60岁，转换组和对照组分别为1349例和1348例。1年时，转换组主要终点事件发生率显著低于对照组（4.6％ vs 8.2%；HR=0.55；95%CI：0.40~0.76），非劣效性P<0.001，优效性P<0.001（图4）。

 

图4. 主要终点

 

    转换组出血事件（BARC 2、3、5型出血）发生率显著低于对照组（3.0% vs 5.6%；HR=0.52；95%CI：0.35-0.77），两组缺血事件发生率无统计学差异（P=0.148）（图5）。

 

图5. 次要终点

 

    研究表明，PCI术后第一个月内无不良事件发生的AMI患者，改用氯吡格雷比继续使用替格瑞洛能够获得更多的临床净获益。

 

 

 

    PCI后的最初30天内，患者心脏病再发作的风险最高，而在治疗的维持阶段（30天之后），则是出血风险高（图6）。近期韩国、中国、日本专家联合欧美多国专家发布的立场声明也强调，对于东亚患者，高出血风险和抗血小板降阶治疗的观念尤其重要，急性期后可将强效P2Y12受体抑制剂换成氯吡格雷。

 

    图6

 

    TALOS-AMI研究是迄今为止规模最大的，探索DAPT降阶策略在降低再次心脏病发作和出血风险方面疗效和安全性的试验。尽管目前的指南建议在接受PCI的AMI患者中首选使用强效P2Y12受体抑制剂，但在真实的临床中，PCI后降阶并不少见。TALOS-AMI研究为此提供了强有力的证据，证明PCI后1个月，AMI患者从替格瑞洛转为氯吡格雷是一种安全有效的策略，这种DAPT降阶策略可以更好地平衡出血和缺血风险，获得更大的临床净获益。且在当前国家推进药品集中采购和使用，降低药价以减轻患者经济负担的医疗大环境下，氯吡格雷可在获得更高临床净获益的同时，缓解患者经济负担。

 

    ▼参考文献

 

    [1]The East Asian Paradox: An Updated Position Statement on the Challenges to the Current Antithrombotic Strategy in Patients with Cardiovascular Disease. Thromb Haemost. 2020 Nov 10. doi: 10.1055/s-0040-1718729.

 

    [2] Park MW， Kim CJ， Kim MC， et al. A prospective， multicentre， randomised， open-label trial to compare the efficacy and safety of clopidogrel versus ticagrelor in stabilised patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention: rationale and design of the TALOS-AMI trial. EuroIntervention. 2021;16(14):1170-1176. doi:10.4244/EIJ-D-20-00187

 

    [3] Wallentin L， Becker RC， Budaj A， Cannon CP， Emanuelsson H， Held C， Horrow J， Husted S， James S， Katus H， Mahaffey KW， Scirica BM， Skene A， Steg PG， Storey RF， Harrington RA; PLATO Investigators， Freij A， Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.

 

    [4] Cuisset T， Deharo P， Quilici J， Johnson TW， Deffarges S， Bassez C， Bonnet G， Fourcade L， Mouret JP， Lambert M， Verdier V， Morange PE， Alessi MC， Bonnet JL. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J. 2017;38:3070-8.

 

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    专家简介

 

 

    霍勇教授

 

    北京大学第一医院主任医师、教授、博士生导师，兼任世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏病学会主席、世界华人医师协会副会长、中国胸痛中心认证工作委员会主任委员、中国医师协会胸痛专业委员会主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会副会长、中国心血管健康联盟副主席、苏州工业园区心血管健康研究院院长。

 

    积极推动中国心血管病介入诊疗技术的普及、规范和发展，主持建立了中国胸痛中心认证体系，促进急性心肌梗死救治体系建设。主持全国心血管病症质量控制、专科医师培训和认证体系建设，牵头制定多项国家疾病诊疗标准和心血管专业的指南和共识，2部国际指南。

 

    先后主持了“十一五”“十二五”“十三五”等多项国家级课题，28项国内外创新药物临床研究；在JAMA等顶级国际学术期刊发表SCI文章267篇；担任《中国医学前沿杂志（电子版）》《中国介入心脏病学杂志》主编；主编学术专著86部；获得11项发明专利；荣获全国创新争先奖状、国家科学技术进步奖二等奖、华夏医学科技奖一等奖等多个奖项。