2015年，FDA发布警告称，男性接受睾酮替代治疗存在潜在的心肌梗死和卒中风险。近日一项最新荟萃分析显示，睾酮治疗性腺功能减退症并未增加心血管事件的短期或中期风险，研究结果发表于《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）。
编者按：2015年，FDA发布警告称，男性接受睾酮替代治疗存在潜在的心肌梗死和卒中风险。近日一项最新荟萃分析显示，睾酮治疗性腺功能减退症并未增加心血管事件的短期或中期风险，研究结果发表于《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）。
近日发表的一项迄今为止最全面的治疗分析结果表明，用睾酮替代疗法治疗由男性性激素不足引起的疾病在中短期内是安全的。研究结果表明，接受睾酮治疗性腺功能减退的男性在中短期内心脏病发作、卒中和其他心血管事件的发生风险并不高于未接受睾酮治疗的男性患者。
睾酮治疗不增加心血管风险
睾酮替代疗法是治疗性腺功能减退症的标准疗法。性腺功能减退可导致性功能障碍、骨骼和肌肉衰弱，以及生活质量降低。该疾病的危险因素包括衰老（睾酮水平随着年龄增长而下降）、肥胖（BMI≥30kg/m2）和糖尿病。尽管睾酮治疗已被广泛使用，但由于研究结果不一致，其对于心血管的安全性至今仍不确定。因为既往的大多数临床研究都依赖于汇总数据，而非个体参与者数据，也没有公布个体不良事件的详细信息。
研究人员对1992年以来发表的35项符合条件的临床试验进行了系统性回顾，涉及5601名参与者。其中有17项研究提供了个体参与者数据（共3431名参与者）。对每一例心血管事件的分类由两名临床医生独立完成并遵循盲法原则，从而对睾酮治疗的心血管安全性进行更稳健的分析。作者不仅使用这17项研究的个体参与者数据进行了荟萃分析，还将这些数据与其余18项未提供个体参与者数据的临床试验的汇总数据合并开展了进一步的荟萃分析（图1）。
图1
在17项有患者个人数据的试验中，1，750名受试者接受了睾酮治疗，1，681人被给予了安慰剂治疗。睾酮治疗的平均时长为9.5个月。受试者的平均年龄为65岁，大多数是白人、不吸烟。受试者的平均BMI为30 kg/m2，属于肥胖。
如表1所示，在提供心血管事件发生信息的13项试验中，睾酮组发生心血管事件的人数比例为120/1，601（7.5%），安慰剂组为110/1，519（7.2%）（P=0.62）。睾酮组和安慰剂组最常见的心血管事件包括心律失常（31.3% vs. 26.7%）、冠心病（19.9% vs. 18.8%）、心力衰竭（13.3% vs. 15.9%）和心肌梗死（6.0% vs. 9.1%）。患者的年龄、吸烟状况和糖尿病状况不影响心血管风险。在14项提供了个体患者死亡数据的试验中，睾酮组（6/1，621例死亡，0.4%）和安慰剂组（12/1，537例死亡，0.8%）的死亡率也没有显著差异（P=0.13），但可用的数据有限。
表1
研究人员还发现，与安慰剂相比，睾酮显著降低了血清总胆固醇（总胆固醇：平均差-0.15 mmol/L，95% CI：-0.20~-0.10，P<0.001）、高密度脂蛋白（HDL）（平均差-0.06 nmol/L，95% CI：-0.08~-0.04，P<0.0001）和甘油三酯（平均差-0.09 nmol /L，95% CI：-0.18~-0.00，P=0.01)的水平（表2）。然而，睾酮组和安慰剂组在血清低密度脂蛋白（LDL）、血压、血糖参数、糖尿病发病率和前列腺不良结局这些指标上无显著差异（表3）。
表2
表3
将个体参与者数据和汇总数据合并后的荟萃分析展现出了类似的结果（图2）。
图2
研究者说：睾酮治疗的长期安全性仍待确定
该研究的通讯作者，来自阿伯丁大学（University of Aberdeen）的Jemma Hudson表示，个体参与者数据荟萃分析的一个重要优势是与个体睾酮试验相比规模较大，后者提供了有限的心血管安全信息，因此这项研究使我们能够更准确地估计与睾酮治疗相关的心血管事件的发生率，这可能适用于全世界的患者。
研究人员承认他们的研究有一些局限性。几乎没有数据可以用于评估睾酮治疗12个月后的心血管安全性，且由于在睾酮治疗期间的死亡人数非常少，因此也无法分析死亡原因。目前另一项临床试验正在研究睾酮治疗的长期安全性。虽然汇总数据的荟萃分析与仅包含个体参与者数据的荟萃分析有相似结果，但不能肯定地排除未提供个体参与者数据的试验中大量未报告的心血管事件可能会改变当前结论这一可能性。
Jemma Hudson进一步解释道：“全球范围内，越来越多使用睾酮治疗性腺功能减退症，但关于其安全性的信息相互矛盾，这可能导致许多患者没有接受睾酮治疗。正在进行的研究应该可以帮助确定睾酮治疗的长期安全性，但与此同时，我们的研究结果为睾酮治疗的中短期安全性提供了亟需的证据。我们的发现可能对全世界性腺功能减退症男性患者的治疗有重要意义。”
2022年美国内分泌学会年会（ENDO）上，伦敦帝国理工学院的Channa Jayasena也报告说，睾酮组和安慰剂组的男性心血管风险相似（7.5% vs. 7.2%；OR 1.07，95% CI：0.81~1.42，P=0.62）。睾酮组的死亡率比对照组低0.4%，但差异无统计学意义（0.4% vs. 0.8%；OR 0.46，95% CI：0.17~1.24，P=0.13）。
Channa Jayasena指出：“虽然到目前为止发生了一些死亡事件，但目前没有证据表明睾酮治疗会增加心血管或脑血管风险。然而，荟萃分析借鉴了一些短期研究，有些研究只有3个月。但我们并不希望成为一面绿旗，说‘这是睾酮治疗的开放期。我非常期待艾伯维（AbbVie）TRAVERSE试验的结果，该试验将在心血管疾病风险增加的症状性性腺功能减退男性中测试局部睾酮替代疗法，预计将在未来几周内完成。”
参考
1. Hudson J， et al "Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis" Lancet Healthy Longev 2022; DOI: 10.1016/S2666-7568(22)00096-4.
2. Jayasena C， et al "Adverse cardiovascular events and cause mortality in men during testosterone treatment: individual patient and aggregate data meta-analyses" ENDO 2022; Abstract OR25.
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