我国高血压疾病负担沉重，靶器官损害风险高，伴发疾病多，其中心脏、肾脏、脑血管并发症堪称“三座大山”，严重影响患者预后。目前大多数高血压药物已进入集采，能满足广泛普通高血压患者的需求；而合并心脑肾等靶器官并发症的患者治疗难度高，除强效降压外，还需考虑对靶器官的保护及终点事件的预防作用。首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥?）高血压适应证已在中国上市，其临床使用人群主要针对伴心脑肾合并症的患者。想了解该药对这类人群的临床获益及循证证据？本刊特邀北京大学人民医院孙宁玲教授进行阐述。
要点概述
中国高血压特色及需求：疾病负担沉重，靶器官损害风险高，多伴发心脑肾疾病，治疗难度大，临床存在未被满足的巨大治疗需求。
ARNI助力心脑肾“减负”：充分证据表明，沙库巴曲缬沙坦具有卓越的心脏、肾脏、血管等靶器官保护作用，为合并心脑肾疾病的高血压患者带来更多获益。
一、从中国高血压特色出发，关注尚未满足的巨大治疗需求
我国约有2.45亿高血压成人患者，但知晓率（51.6%）、治疗率（45.8%）、控制率（15.3%）均较低[1]。由于对高血压认识和治疗不足、老龄化趋势严重等因素，我国高血压患者常会合并相对高比例的危险因素以及心、脑、肾的临床疾病。据估计，高血压伴有心脑肾合并症治疗患者约为高血压治疗患者的1/3。
高血压作为心血管事件链的始动环节，是心血管疾病最重要的危险因素之一，血压控制欠佳显著增加冠心病、脑卒中、慢性肾脏病（CKD）等并发症发生风险[2，3]。更令人忧心的是，伴发心脑肾并发症的高血压患者治疗难度大、血压控制不容易、预后较差。降压是最重要的基本措施，但单纯降压并不能满足临床需求，即使血压控制达标，高血压患者发生心血管事件风险仍为正常血压人群的3倍之多[4]。
高血压治疗的最终目的是最大限度降低心脑血管事件的发生发展，合并心脑肾并发症的高血压患者疾病负担尤为沉重，更是迫切需要具有明确心脑肾获益证据的新型降压药物，以满足有效全面“减负”的治疗需求。
二、ARNI助力改善心脑肾合并症，为这类高血压人群带来明确临床获益
沙库巴曲缬沙坦是创新型高级共晶体药物，具有独特双通道机制，通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶从而增强利钠肽系统活性，同时通过缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。与现有的5类降压药物相比，ARNI在临床作用机制上满足了多靶点降压效应，除了可以更强效降压，还具有卓越的心脏、肾脏、血管等靶器官保护作用，为合并心脑肾疾病的高血压患者带来更多希望及获益。
01、心脏保护作用：ARNI降低心脏事件风险，改善临床结局
高血压合并心衰
对于高血压合并心衰患者，ARNI不仅有效控制血压，而且可延缓心衰进展，改善心衰患者临床结局。在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，PARADIGM-HF研究证实，沙库巴曲缬沙坦较ACEI显著降低心血管死亡和心衰住院风险20%，降低全因死亡风险16%，并可明显改善患者临床症状；亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心血管死亡和心衰再住院率[5]。对于射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，PARAGON-HF研究（96%为高血压患者）证实，沙库巴曲缬沙坦较ARB降低心血管死亡和心衰住院风险13%，并且第4周时沙库巴曲缬沙坦较ARB进一步降低血压5.2 mm Hg[6]；亚组分析显示，血压越高，获益越大[7]。
高血压合并左室肥厚
高血压合并左室肥厚显著增加高血压患者冠心病、心衰和死亡风险。即使接受目前临床常用的ACEI或ARB治疗，血压达标患者仍存在较高的左室肥厚患病率，亟需优化治疗方案。EVALUATE-HF研究及PROVE-HF研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF患者3个月即可快速改善心脏重构，治疗1年持续逆转心脏重构，表现为左室收缩末期容积指数（LVESVi）、左室舒张末期容积指数（LVEDVi）、左房容积指数（LAVI）、左室质量指数（LVMI）等重要指标的全面改善[8，9]。一项多中心随机对照研究显示，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可更显著降低高血压患者LVMI，且该获益独立于降压作用[10]。
高血压合并冠心病
高血压是冠心病的重要危险因素之一，两者伴发临床多见。PARADIGM-HF研究亚组分析显示，沙库巴曲缬沙坦较ACEI显著降低冠状动脉复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛、其他心绞痛住院或冠状动脉血运重建）风险达17%[11]。2020年《急性心肌梗死后心室重构防治专家共识》将ARNI列为常用药物。国内最新临床研究证实，急性心肌梗死患者应用沙库巴曲缬沙坦治疗1个月后，心室重构指标的改善即开始显现，治疗3个月后各项指标全面优于ACEI[12]。此外，基础研究显示沙库巴曲缬沙坦可延缓及逆转动脉粥样斑块。
02、肾脏保护作用：ARNI降压护肾，延缓肾功能减退，改善肾脏结局
对于高血压合并CKD亚洲人群研究显示，沙库巴曲缬沙坦可降低高血压合并CKD患者收缩压20.5 mm Hg，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）显著下降15.1%[13]。UK-HARP-Ⅲ研究显示，在400多例CKD患者中，与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦降低UACR和血压的幅度明显优于ARB[14]。PARADIGM-HF的CKD人群亚组研究显示，沙库巴曲缬沙坦可显著降低CKD亚组人群肾病复合终点风险37%，降低估算肾小球滤过率（eGFR）下降50%的风险27%，降低终末期肾病风险30%[15]。2021年《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议》推荐，ARNI在CKD 1~3期患者中应用安全有效。
03、血管保护作用：ARNI稳定斑块，改善血管硬化，有助于降低脑卒中发生风险
基础研究显示，沙库巴曲缬沙坦具有抗血管内皮增生及纤维化、改善血管内皮功能等作用，稳定、延缓并逆转动脉粥样斑块，并可改善血管硬化[16-18]。PARAMETER研究显示，在老年高血压患者（n=454）中，与ARB相比，治疗12周时沙库巴曲缬沙坦组中心动脉脉压差下降3.5 mm Hg，夜间血压降幅尤为明显，脉搏波传导速度（PWV）亦有降低趋势[19]。在高血压卒中易感型动物模型中，沙库巴曲缬沙坦较ARB更能延缓卒中发生，并显著减少脑损伤程度[20]。以上证据提示，ARNI在高血压合并脑卒中的二级预防中可能发挥重要作用。
三、结语
常规5类降压药的集采大大增加了药物可及性，满足了我国大多数高血压患者的治疗需求。然而，对于伴心脑肾合并症的高血压患者来说，除了降压，迫切需要同时具有明确靶器官保护作用的药物。而ARNI就是强效降压兼具明确的心脏、肾脏、血管等靶器官保护作用的一类新型降压药物。鉴于治疗优势及充分循证，目前临床上ARNI的使用主要集中于合并心衰/左室肥厚/冠心病、CKD或脑卒中等疾病的高血压患者，以期减少终点事件的发生，改善预后。
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