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基线伴LVH患者从非奈利酮治疗中获益尤佳——FIDELITY研究LVH亚组分析超越预期 | ESC-HFA2022
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 编辑:国际循环网 时间:2022/5/26 16:39:32    加入收藏
 关键字:左心室肥厚 
导语
 
左心室肥厚(LVH)作为心血管事件链的重要一环,被视为早期干预、预防心衰的关键阶段,可喜的是,最新的一项研究结果为LVH管理带来了全新的思路!2022年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会(ESC-HFA)于5月21~24日在西班牙马德里举办,会议期间公布了FIDELITY研究LVH亚组分析结果。不论患者基线是否伴LVH,新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)非奈利酮均可显著改善患者心血管结局和肾脏结局,但在伴LVH患者中心肾获益尤佳,特别是降低LVH患者心衰住院风险极为显著。应如何看待这些新结果的临床意义?本刊特邀山东大学齐鲁医院张澄教授进行深入解读。
 
 
LVH是一种心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的心肌变化现象。高血压是导致LVH的最重要原因,其他危险因素包括老年人、肥胖、遗传、饮酒和高盐膳食等。LVH在高血压、2型糖尿病(T2D)以及慢性肾脏疾病(CKD)患者中非常普遍[1],我国调查显示超40%高血压患者伴有LVH[2]。作为心脑血管疾病的独立危险因素,LVH显著增加冠心病、心力衰竭、卒中和死亡风险。在T2D患者中,LVH与动脉血栓形成、白蛋白尿增加和心衰风险增加均相关[3]。在心血管事件链中,LVH是个重要干预节点,有效管理LVH可显著降低心血管事件及死亡风险,延缓心血管疾病发展。
 
ESC-HFA公布FIDELITY亚组分析:
不论患者基线是否伴LVH,非奈利酮均可显著改善患者心血管结局和肾脏结局;但在伴LVH患者中心肾获益尤佳,特别是降低LVH患者心衰住院风险极为显著。
 
研究回顾
FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析,汇总了非奈利酮两项Ⅲ期临床研究FIDELIO、FIGARO共13 171例T2D合并CKD患者数据,在标准治疗基础上随机分为非奈利酮组或安慰剂组,中位随访3年。之前公布的结果证实,在基线危险因素控制良好、并使用了可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗的基础上,非奈利酮显著降低主要心血管复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院)风险达14% [4]。
 
在ESC-HFA2022会议上,Gerasimos Filippatos教授口头报告了FIDELITY研究LVH亚组分析结果,新分析旨在评估非奈利酮在基线伴或不伴LVH人群中改善心血管结局和肾脏结局的有效性和安全性[5]。LVH的诊断基于当地临床实践的心电图(ECG)结果,基线范围涵盖研究准备期随访至随机化期间的所有ECG LVH诊断。总体研究人群中,基线时9.6%患者伴LVH(1250/13 026),其中非奈利酮组9.1%(596/6519),安慰剂组10.1%(654/6507)。
 
从基线特征来看,两个亚组患者的血压和血糖均控制良好,且均使用了可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗;但伴LVH亚组患者应用β受体阻滞剂、抗血小板药物治疗的比例更高。而且,LVH亚组患者合并糖尿病微血管并发症(视网膜病变、神经病变)的比例更高,合并心衰病史者也更多。
 
LVH亚组分析主要结果包括:
 
无论基线是否伴有LVH,非奈利酮均显著降低主要心血管复合终点风险
 
在降低主要心血管复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院)风险方面,无论患者是否伴有LVH,非奈利酮均表现出一致的心血管获益(交互P=0.108,图1)。从具体数值来看,伴LVH亚组患者心血管复合终点风险显著降低达28%(HR=0.72,95%CI:0.55~0.95)[5],更大的降幅提示LVH患者可能从非奈利酮治疗中受益更佳。
 
图1. 无论基线是否伴有LVH,非奈利酮均显著降低主要心血管复合终点风险
 
对于基线伴LVH患者,非奈利酮降低心衰住院风险更为显著,且在治疗早期即可获益
 
从心血管复合终点的单独成分来看,除心衰住院外,非奈利酮的作用均不受基线是否伴有LVH的影响(表1)[5]。但在降低心衰住院风险方面,基线伴LVH患者从非奈利酮中获益尤为显著(交互P=0.002),从具体数值来看,伴LVH亚组患者心衰住院风险显著降低达66%(HR=0.34,95%CI:0.19~0.61,图2)[5]。而且,在非奈利酮治疗早期即可明显降低LVH患者心衰住院风险,两条曲线自约3个月起即有明显分离(图2)[5],这提示LVH患者尽早应用非奈利酮可带来显著预防心衰的获益。这也与FIGARO研究心衰二次分析的结果完全吻合,非奈利酮可降低新发心衰风险达32%(将于下文详述)。
 
表1. 除心衰住院外,非奈利酮心血管获益不受是否伴有LVH的影响
 
图2. 对基线伴LVH患者,非奈利酮从治疗早期即开始显著降低心衰住院风险
 
非奈利酮肾脏获益不受是否伴有LVH的影响
 
在降低肾脏复合终点(肾衰竭、eGFR较基线降低57%或以上且持续至少4周、或因肾病死亡)风险方面,无论基线是否伴有LVH,非奈利酮均表现出一致的肾脏获益(交互P=0.178,图3)[5]。此外,非奈利酮可降低肾脏复合终点的非致死性单独成分,其获益也不受有无LVH的影响(表2)[5]。从具体数值来看,基线伴LVH亚组患者肾脏复合终点风险显著降低达44%(HR=0.56,95%CI:0.38~0.84),较大的降幅提示LVH患者可能从非奈利酮治疗中肾脏获益更佳。
 
图3. 非奈利酮肾脏复合终点获益不受是否伴有LVH的影响
 
总之,该亚组分析证实,在T2D合并CKD患者中,无论基线是否伴有LVH,非奈利酮均可带来显著心血管和肾脏获益,且安全性良好。其中,伴有LVH的患者从非奈利酮治疗中获益更佳,尤其是从早期即可显著降低患者心衰住院风险一半以上。这个发现具有重要的临床意义,提示早期应用非奈利酮可显著延缓或阻断心血管事件链从LVH向终末期心血管结局发展的进程,其临床价值及背后机制值得心血管医生重视和深挖。
 
干预心血管事件链,非奈利酮助力延缓疾病进展、改善心血管结局
 
从心血管事件链来看,LVH是重要干预节点
 
从心血管事件发生发展过程来看,心衰阶段已是终末期结局,之前通常需经历高血压等危险因素→LVH等心脏重构→心肌梗死、冠心病等器质性心脏病→心衰的漫长过程。而LVH刚出现时可能正处于疾病早期,或是在心衰早期阶段。最新发布的2022版美国AHA/ACC/HFSA心衰指南中,将无心衰症状和体征的LVH列为心衰前期(B期)阶段,新指南还特别强调了应在心衰前期加强干预措施,以预防心衰的发生发展[6]。因此,从心血管事件链角度,要改善心血管结局应尽早干预,LVH是一个非常重要的节点。
 
从FIDELITY研究纳入人群的基线特征来看,患者不仅同时罹患T2D和CKD,且97%伴有高血压,约10%伴有LVH,集多种心血管风险因素于一身,对这类人群应特别强调从早期阶段即给予综合干预,以尽可能延缓心血管疾病发展。而非奈利酮在伴LVH人群中表现出尤佳的心肾获益,无疑具有重大临床意义。
 
从机制到临床:非奈利酮抗炎/抗纤维化→抗LVH→心衰获益证据链完整
 
01 从机制来看
 
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活与LVH和心血管风险增加相关。盐皮质激素受体(MR)信号通路异常激活是诱发心脏、肾脏、血管损伤的重要通路,其中心脏损害包括冠脉内皮功能障碍、心肌细胞凋亡、反应性心肌纤维化,从而引起心脏重构并产生不良后果,与不良心血管结局发生发展密切相关[7]。非奈利酮是创新结构的非甾体高选择性MRA,能够强效精准抑制MR,阻断因MR过度激活导致的炎症/纤维化,从而减少心脏损伤,包括抗心肌肥大、抗心室重构/纤维化、改善冠脉血流、改善心肌缺血/梗死等(图4)。
 
图4. 非奈利酮作用机制
 
02 从基础研究来看
 
Kolkhof等在醛固酮增多症引起的器官损伤模型中,验证了非奈利酮对心脏的保护作用,包括降低收缩压、使心肌肥厚最小化、降低血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平等[8]。
 
03 从临床获益来看
 
除FIDELITY研究外,之前发表的FIGARO研究及其二次分析数据也证实非奈利酮可为T2D合并CKD患者带来显著的心衰获益,包括显著降低无心衰病史者新发心衰风险达32%,显著降低总心衰住院风险达29%[9,10]。本次ESC-HFA心衰大会报道的FIDELITY研究LVH亚组分析,再次证实了非奈利酮优异的心血管获益,尤其是对于基线伴有LVH的患者,其降低心血管事件和心衰住院风险不仅幅度大,而且获益早。这对伴LVH患者或LVH前期患者,早期应用非奈利酮干预,延缓心血管事件链发生发展、改善心血管结局提供了新的有力证据。
 
结语
 
FIDELITY研究LVH亚组分析证实,非奈利酮显著改善T2D合并CKD患者心血管和肾脏结局,且该获益不受基线是否伴有LVH的影响;对于LVH患者,非奈利酮还能带来更佳的心血管和肾脏获益,这对于临床早期干预心血管事件链、改善心血管病结局具有重要意义。心血管医师应意识到,临床上T2D合并CKD患者本身就是心血管高风险人群,尤其是伴LVH者对心血管疾病风险管理的需求更为迫切,非奈利酮为此类患者的管理提供了有力新手段。
 
目前,非奈利酮已被美国FDA、欧洲EMA及日本批准用于T2D合并CKD患者的治疗,其也将很快在中国上市,造福更多患者。
 
参考文献
 
1. Ravera M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(5): 1528-1533.
 
2. Wang SX, et al. Chinese Medical Journal. 2012; 125(1): 21-26.
 
3. Dunlay S, et al. Circulation. 2019; 140(7): e294-e324.
 
4. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
 
5. Filippatos G, et al. FIDELITY: Effect of finerenone by LVH subgroup. Presented at ESC-HFA2022.
 
6. Heidenreich PA, et al. 2022; 145(18): e895-e1032.
 
7. 凌雅韵, 周建中. 中国科技期刊数据库 医药. 2017; 1(2): 317-318.
 
8. Kolkhof P, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2014; 64(1): 69-78.
 
9. Bertram P, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
 
10. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
 
专家简介
 
张澄  教授
 
山东大学齐鲁医院心内科主任,主任医师,博士生导师
 
 
美国心脏病学院Fellow(FACC),欧洲心脏病学会Fellow(FESC),国家杰出青年基金获得者,教育部长江学者特聘教授,国家“万人计划”领军人才,国家首批“万人计划”青年拔尖人才,教育部新世纪优秀人才,山东省“泰山学者”特聘教授。现任教育部心血管重构和功能研究重点实验室副主任,兼任中华医学会心血管病学分会常委,中华医学会心血管病学分会基础学组副组长,中国青年科协理事,山东省心血管病学会候任主委等职务。
 
多年来一直从事动脉粥样硬化的心血管疾病的基础和临床研究,在Nat Med、JACC、PNAS国际著名杂志上共发表SCI收录论文120余篇,总影响因子超过600,在SCI数据库中被引用1800余次。以第一完成人身份获得国家自然科学二等奖、教育部自然科学一等奖、全国百篇优秀博士论文奖、中国百篇最具影响的国际学术论文奖、中国青年科技奖、山东省自然科学二等奖、山东省青年科技奖等多项学术奖励。曾获山东省五四青年奖章、中国五四青年奖章等荣誉。近年来作为项目负责人承担国家863重大项目、国家杰出青年基金项目、国家自然基金面上项目、国家重点研究计划培育项目、山东省杰出青年基金项目等科研项目,总经费达2000余万。

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