编者按：心力衰竭（HF，简称心衰）是许多心血管疾病的终末阶段，其中射血分数保留的 HF（HFpEF）病因复杂、缺乏有效治疗，成为备受关注的公共卫生问题。肥胖是促进HFpEF患病率不断攀升的重要危险因素之一，可通过多种机制导致HFpEF，加重不良预后风险。了解肥胖相关HFpEF的发病特点，对于寻找HFpEF精准治疗的新靶点、改善患者生活质量和预后，具有重要临床意义。本文特别邀请复旦大学附属中山医院周京敏教授梳理肥胖相关HFpEF的研究新进展。
1.心血管领域的临床难题——HFpEF
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一组高度异质性临床综合征，主要特征为左心室射血分数（LVEF）≥50%伴心室肌松弛性和顺应性减低，心室充盈压升高导致肺循环和体循环淤血。HFpEF的全球患病率在成人心力衰竭（HF）中占50%，HFpEF患者在我国心衰住院患者中高达60.3%[1]，严重影响患者生活质量，增加住院和死亡风险。随着人口老龄化及肥胖、糖尿病等慢性疾病的日益流行，HFpEF的患病率和死亡率在全球范围内持续攀升。
HFpEF与射血分数减低的心衰（HFrEF）在病因、治疗及预后等方面均存在较大的差别[2]。HFpEF常与多种危险因素（老年、肥胖等）和合并症（高血压、糖尿病、房颤等）共存，在病因学和/或病理生理学方面存在异质性，目前尚缺乏对不同病因的针对性、个体化治疗。为了探索和区分HFpEF 的不同病理机制，葛均波院士等[3]于2020年根据病因学将HFpEF分为5型（见表1）：
表1 HFpEF的病因分型
2.HFpEF的重要危险因素之一——肥胖
肥胖是一个不断增加的全球性的健康问题，高达80%的HFpEF患者合并超重或肥胖[4]。肥胖患者的脂肪增加会促进炎症、血压升高、胰岛素抵抗、血脂异常等，损害心脏舒张/收缩功能、血管结构和运动耐力[5]，在HFpEF的病理生理过程中发挥重要致病作用。因此，肥胖相关HFpEF成为备受关注的疾病表型。
研究表明，体重质量指数（BMI）每增加5 kg/㎡，HF风险增加41%[6]；较高的BMI导致HFpEF发生的风险显著高于HFrEF[7]（见图1）。Pandey等[8]在一项纳入3个大型纵向研究的荟萃分析中证实，超重和一级肥胖者（BMI 30.0-34.9 kg/㎡）相较体重正常者的HFpEF风险分别高出38%和56%，并且独立于其他心血管风险因素。研究也发现，肥胖与HFpEF预后不良有关，随着患者肥胖严重程度增加， HF住院的风险随之增加[9]；并且肥胖的严重程度增加可导致HF死亡和全因死亡的风险升高[8]。
图1 体重质量指数（BMI）与HFrEF 和HFpEF 的关系
3.肥胖相关HFpEF具有独特的病理生理机制
肥胖和HFpEF之间存在多种病理生理联系，既可以通过共存的合并症（如糖尿病、慢性肾脏病和高血压等），也可以通过肥胖本身作为独立因素导致HFpEF的发生和发展，其主要的病理机制在于[10]（见图2）：
①直接导致心脏功能下降：肥胖患者胸壁阻力增加，且内脏脂肪增多导致左心室肥大及舒张功能障碍程度更高，血容量扩张，最终可能导致心室扩张受限、左心室充盈压升高。
②系统性炎症：是肥胖导致HFpEF 发生的关键机制。内脏脂肪堆积（特别是心外膜脂肪）可诱发系统性炎性反应，导致巨噬细胞聚集并分泌转化生长因子β（TGF-β），引起心肌纤维化；炎症还可导致NO水平下降，NO引起可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）水平降低，致使肌联蛋白僵硬；炎症还可促进不稳定物质沉积，导致心肌细胞肥厚，最终导致舒张功能障碍。
③神经内分泌激活：肥胖可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，增加瘦素水平，瘦素能够刺激醛固酮的分泌，导致钠潴留、血浆容量扩张、全身炎症增加和心脏纤维化等。此外，脂肪组织量与内啡肽酶活性呈正反馈，脂肪组织越多，内啡肽酶活性越高，内啡肽酶活性升高反过来又利于脂肪组织聚集。内啡肽酶会降低利钠肽（NPs）代谢，减弱NPs对心衰的代偿作用。
④代谢异常：越来越多的证据表明HFpEF是一种代谢性疾病[11]，肥胖患者存在线粒体氧化代谢异常及脂肪酸和葡萄糖运输/利用的失调等多种代谢异常，这些异常同样在促进心脏结构重构中发挥重要作用。
图2. 肥胖导致HFpEF的机制
4.肥胖相关HFpEF综合管理——指南如是说
为了规范HFpEF的管理，近期美国心脏病学会（ACC）发布了《2023 HFpEF管理专家共识决策路径》[12]，中国医师协会心力衰竭学组联合中国心衰中心联盟也发布了《HFpEF诊断与治疗中国专家共识2023》[13]。共识建议，一旦诊断HFpEF，就应该进行综合管理和系统的治疗，推荐在启用针对心衰的药物和非药物治疗的同时，根据HFpEF 病因分型对病因与合并症进行针对性管理，并制定精准个性化的治疗方案。
a)运动训练：在合并肥胖的HFpEF患者中，单独进行运动训练或联合低热量饮食，均可改善心肺适应能力和生活质量，且与体重减轻程度呈正比。阻抗运动和有氧运动可显著改善HFpEF患者的VO2和6分钟步行距离，且可改善患者的左心房容积指数等。
b)饮食干预：限制热量摄入带来的体重减轻也可以改善HFpEF患者的VO2峰值、增加6分钟步行距离、降低NYHA等级、改善KCCQ评分，同时可降低hs-CRP水平[9]。
c)药物治疗：近年来，临床研究已证实多种药物治疗对HFpEF患者有益。ACC HFpEF共识等[12，14]建议：① 若无禁忌症，所有的HFpEF患者均应使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），在改善患者生活质量的同时，可降低严重不良结局的风险；② 盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）可显著改善HFpEF患者的舒张功能；③ 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可用于LVEF 45%-57%的HFpEF患者，当患者存在ARNI禁忌证时可以使用ARB/ACEI（血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素转化酶抑制剂）；④ 袢利尿剂是HFpEF症状管理的基石药物，可用于缓解因容量超负荷引起的症状。（见图3）
图3. HFpEF的治疗路径
d)针对体重的病因管理：对于肥胖相关HFpEF，有效的体重管理与心率、平均动脉压、静息耗氧量、肺毛细血管楔压和平均肺动脉压的显著降低有关，可能成为重要的潜在治疗靶点，为HFpEF患者带来更多获益。
研究证实，通过限制热量和运动等生活方式的干预进行有效的体重管理，可以改善肥胖相关HFpEF患者的运动能力、健康状况和炎症标志物[9]。减重外科手术带来的体重减轻，同样可降低心衰发生风险、改善肥胖相关HFpEF患者的心脏结构和功能。日本的一项研究中，共213名肥胖患者在接受减肥手术并随访5.3年后，BMI下降了22%、心外膜脂肪厚度减少了14%、左心室重构显著改善（均P<0.0001）[15]。药物治疗方面，用于体重管理的新型药物近年来取得了新进展，STEP 1研究[16]结果显示，超重/肥胖患者在生活方式干预的基础上加用GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）注射司美格鲁肽2.4mg，68周后体重下降高达15kg；GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）注射液的SURMOUNT 1研究[17]证实治疗72周可使超重/肥胖患者体重下降高达20%。（注：上述两种药物目前均尚未在我国上市）
近年来，改善代谢的新型药物（如GLP-1RA、GLP-1/GIP双受体激动剂、SGLT-2i和线粒体解偶联调节剂等）在HFpEF领域的探索成为了研究的热点，有多款药物的多项临床研究正在进行中[18]（见表2），可能为改善代谢药物用于HFpEF的安全性和潜在作用提供重要证据，将为肥胖合并HFpEF患者的个性化治疗提供更多选择。
表2 新型改善代谢药物在HFpEF领域的临床研究
EF ：射血分数；KCCQ：堪萨斯城心肌病调查问卷；NYHA：纽约心脏协会；PCWP：肺毛细血管楔压；HU6为一种线粒体解偶联调节剂
思考：以患者为中心——HFpEF临床研究终点的选择
HFpEF的药物治疗目前仍存在较多未满足的需求，不同作用靶点的药物研发和探索层出不穷。美国食品药品监督管理局（FDA）[19]提出，未来对于HFpEF和HFrEF等不同的心衰类型的新药临床研究可采用相同的终点考量。在已发表的心衰（包括HFpEF和HFrEF）关键性研究中，目前大多数均使用 (CV或全因) 死亡和 (CV、HF或全因) 住院的复合结局作为主要疗效和安全性终点。然而，在HFpEF的治疗中，除了致力于改善预后、关注生存率的提高和住院时间的减少等“硬终点”外，患者的症状、功能和生活质量等“软终点”的改善更加能体现以患者为中心的疾病管理理念（表3）[20]。
表3常用心衰症状和功能研究终点
FDA认为，HF药物的有效性证据可以基于症状（如呼吸困难、疲劳或水肿）和/或功能（如步行、锻炼或其他日常活动）的改善，即使不能提高生存率或住院率，也可作为HF药物获批的依据。近年来，越来越多的HFpEF临床研究重视患者症状和功能的改善，将相关指标（如6分钟步行距离、KCCQ评分等）作为独立的主要研究终点（如STEP-HFpEF研究）或加入主要复合终点中（如SUMMIT研究）。随着人们对疾病认识的逐渐深入，HFpEF相关临床研究终点的选择也在持续探索和改进中，相信未来的研究必然会更加全面，更注重以患者为中心的综合获益。
结语
HFpEF患病率和死亡率持续攀升，是当今心血管领域的临床难题。肥胖是HFpEF的重要危险因素之一，80%的HFpEF合并超重或肥胖。肥胖患者的脂肪增加会促进炎症等多种机制损害心脏舒张功能，在HFpEF的发生发展过程中发挥重要作用。有效的体重管理可减轻患者症状、改善心功能，或可成为HFpEF治疗的新靶点。探索新型改善代谢药物HFpEF获益的相关研究在进行中，有望推动HFpEF个性化精准治疗的进步。
专家简介
周京敏 教授
复旦大学附属中山医院心内科
美国心脏病学fellow（FACC）
欧洲心脏病学fellow（FESC)
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组副组长
第九、十届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
上海医学会心血管病分会委员兼秘书，心力衰竭学组组长
上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员
上海市优秀学术带头人；中国心衰中心执行主席
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