动脉粥样硬化是一类常见的心血管疾病，其病变的主要特点之一为内皮细胞的功能障碍。血流剪切力是调节内皮功能的重要因素，研究发现层流可以保护内皮细胞功能而抗动脉粥样硬化，湍流和低剪切力易损伤内皮细胞功能而致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化好发于动脉系统的弓部和分叉处，如主动脉弓部、颈动脉和冠状动脉的分叉等，这与该类部位血流是以湍流或者低速流体相关。目前认为脂质在血管壁的沉积和氧化是导致动脉粥样硬化的一个主要因素，而血流动力学对脂质在血管壁的沉积的影响及其分子机制还没有明确的解释。核受体肝X受体（liver X receptor， LXR）可以通过对下游靶基因转录水平的调控，参与体内胆固醇分解、储存、吸收和转运等过程的调节。在血管内皮细胞中，LXR也可通过对其靶基因ABCA1（ATP结合夹转录子A1）、ABCG1（ATP结合夹转录子G1）、LPL（脂蛋白脂酶）和ApoE的调节，增加胆固醇的逆转运，减少在血管壁的沉积，从而具有抗动脉粥样硬化的作用。本研究探讨了血流动力学对血管内皮LXR的调节及其机制。

    首先我们分离C57小鼠的主动脉弓（湍流和低剪切力流体处）和胸主动脉直部（层流处）的血管内膜，通过免疫印迹法，检测了LXR及其靶基因ABCA1的蛋白水平，发现在主动脉直部内膜的LXR和ABCA1蛋白水平明显高于主动脉弓段。LXR激动剂TO901317可以上调LXR和ABCA1蛋白水平，但在血管直部内膜的蛋白水平仍然高于弓部。同时实时PCR结果显示LXRs和其靶基因ABCA1、ApoE、ABCG1和LPL的mRNA水平在动脉血管直部明显高于血管弓部。其次，我们模拟体内血流的层流形式，给予原代培养的牛主动脉内皮细胞12dyne/cm2的流动剪切力，处理细胞12小时后，通过实时PCR实验发现经过层流（12dyne/cm2）处理的细胞中LXR和LXR的mRNA水平明显高于没有层流处理或者低流速处理（2～3dyne/cm2）的细胞。同时层流可以上调LXR靶基因ABCA1、ApoE、ABCG1和LPL的mRNA水平，说明在血管不同部位LXR及其靶基因表达水平差异的原因与层流上调LXR有关。为了进一步探讨血流动力学对LXR的作用机制，我们在牛主动脉内皮细胞中瞬时转染带荧光素酶的LXR反应元件（LXR response element， LXRE）及ABCA1启动子后，层流处理细胞12小时，结果显示层流增加LXRE和ABCA1启动子的荧光素酶活性。接着，我们在内皮细胞中共同转染了带荧光素酶的GAL4结合元件和含GAL4 DNA结合域(DNA binding domain， DBD)以及LXR配体结合域(ligand binding domain， LBD)的质粒，经过12小时层流处理后，发现荧光素酶活性增加，说明稳定的层流可能增加了细胞内LXR的内源性配体。已有研究发现CYP27是生成LXR内源配体27－羟化胆固醇的关键酶。我们发现稳定的层流可以增加胆固醇27羟化酶CYP27的mRNA水平，因此提示层流增加的细胞内LXR内源性配体可能含有27－羟化胆固醇。由于有文献报道PPAR可以上调LXR，促进下游靶基因ABCA1的转录表达。为了进一步探讨层流上调LXR及其靶基因的机制，我们用PPAR的配体拮抗剂BADGE（50mM）处理内皮细胞，发现可以阻断层流引起的内皮细胞中LXR及其靶基因的上调的作用。同样给予C57小鼠10mg/kg•day的BADGE，7天后处死小鼠，分离主动脉弓和主动脉直段。用实时定量PCR检测发现给予BADGE后，可以有效地抑制LXRs及其靶基因在血管主动脉直段的表达上调作用。同时，离体和在体实验都显示PPAR的配体拮抗剂BADGE也可以阻断层流引起的内皮细胞中CYP27基因的上调。为了进一步证实PPAR对LXR和CYP27在体内的调节作用，我们使用PPAR半敲除小鼠，观察这种缺乏PPAR的小鼠体内主动脉弓部和主动脉直部LXR和CYP27的表达情况。实时定量PCR检测发现，该小鼠主动脉弓部和直部的LXR及其靶基因的表达差异消失。

    因此，我们的研究表明层流可能通过激活PPARg从而增加LXR及其配体水平，进而激活LXR的靶基因特别是ABCA1、ABCG1和ApoE的转录和蛋白表达，从而改善过载脂质在血管壁的沉积，降低动脉粥样硬化发生的危险性。该研究也为层流保护内皮细胞功能的机制增添了新的内容。