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急性心肌梗死血糖的控制:控制好但不要降得太低

Glucose Management in Acute Myocardial Infarction: Good, But Not Too Aggressive

作者:  MikhailKosiborod,M.D   日期:2009/7/21 14:06:00

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二十多年前最初的观察研究表明,急性心肌梗死(AMI)患者常有血糖的升高。从那时起许多研究都明确的证实,AMI患者中高血糖情况很常见,同时死亡和住院并发症发生的危险性也增高(图片1)。并且,观察性研究的数据表明AMI患者入院后对高血糖的控制可以提高患者的生存率,同时持续高血糖或是血糖继续增高的患者死亡率增高。大量的动物和人体试验表明,这些流行病学观察结果的潜在机制为高血糖可以增加缺血心肌的炎症、细胞损伤、凋亡和包括血小板聚集在内的凝血级联反应的启动(图片2)。

    二十多年前最初的观察研究表明,急性心肌梗死(AMI)患者常有血糖的升高。从那时起许多研究都明确的证实,AMI患者中高血糖情况很常见,同时死亡和住院并发症发生的危险性也增高(图片1)。并且,观察性研究的数据表明AMI患者入院后对高血糖的控制可以提高患者的生存率,同时持续高血糖或是血糖继续增高的患者死亡率增高。大量的动物和人体试验表明,这些流行病学观察结果的潜在机制为高血糖可以增加缺血心肌的炎症、细胞损伤、凋亡和包括血小板聚集在内的凝血级联反应的启动(图片2)。

    这些引人注目的数据引发了人们对关键问题的争论:高血糖对AMI患者是否直接有害(目标是包括使用胰岛素在内的降糖治疗)或者高血糖是否仅是患者病情加重的一个标记,除了危险分层外应给予多一些的注意。由于缺乏在AMI患者中进行的血糖对照的大型、随机临床实验,这个问题在目前还没有明确的答案。但是,我们可以从目前已完成的小型临床实验中得出一些结论。由于研究方案和假说的变动较明显,必须首先建立几个关键的参数,可以适当地确定之前随机研究中能够提供有用的信息。这些参数包括:
患者入组时有高血糖(因为在非高血糖患者中没有人提倡降糖治疗)
干预组和对照组均进行降糖治疗,达到目标血糖水平为主要的干预目的
入组后干预组和对照组血糖值在临床和统计学上都有显著性差异
使用有意义的患者数据(而不是用终末事件来替代)

    之前很少关于AMI的研究符合上述标准。实际上,最早的DIGAMI研究,虽然不是很确定,但可能是唯一符合上述要求的研究(图片3)。高血糖患者(血糖>275mgdl)随机分到标准治疗或是给予静脉葡萄糖-胰岛素治疗(不是葡萄糖-胰岛素-钾[GIK]治疗),直至在急性期达到预定目标126-196mg/dl,随之给予不同剂量的胰岛素皮下注射治疗3个月。入组后,与对照(~211mg/dl)相比,控制血糖的患者(~173mg/dl)在24小时时血糖降低水平就有了临床和统计学意义,在出院时就呈现出显著性差异。在出院、出院后3个月时控制血糖患者(与对照相比)死亡率均较低,但在随访1年时死亡率的差异才有统计学意义。但是还不清楚,这种死亡率的降低是否是住院期间急性血糖降低带来的,或是出院后控制血糖的结果,或是两者都有。

    一些其它的研究(但不是全部)也符合这些标准。HI-5研究与DIGAMI的设计类似(密集降糖组目标血糖为72-180mg/dl),但是密集治疗组和经典治疗组血糖值上没有显著的统计学差异(入组后149 vs 162mg/dl,p=NS)。并且两组的死亡率也没有显著性差异,但密集降糖组预先确定的终末事件再梗塞和心衰的发生率显著降低。DIGAMI研究两个治疗组间血糖值同样也没有显著差异,死亡率也有类似的情况。

    最后,近期《美国心脏病学杂志》上发表的,一项小型的随机研究的结果表明,与经典降糖治疗(目标为血糖193mg/dl)相比,遵循Yale原则的密集降糖可以改善左室射血分数,显著降低梗塞半暗区的炎症和凋亡(通过测定蛋白水解酶-3水平来评估;图片4)。但是这项研究设计的唯一目的是评估替代终末事件。

    剩余的关于AMI的研究主要验证了GIK假说,很少有关于血糖控制目标的研究。象POL-GIK研究或是更大型的CREATE-ECLA-GIK研究,不管患者最初的血糖值为多少均接受固定剂量的GIK治疗,也没有预先设定血糖控制的目标是多少。比如,在POL-GIK研究中,入组时最初的血糖值是~124mg/dl,这个水平是任何人都不会主张使用胰岛素来控制血糖的。在CREATE-ECLA-GIK研究中,入组后GIK的实际血糖值要高于对照组的值。因为GIK研究从来没有设定胰岛素治疗的血糖值,所以这些研究结果在AMI高血糖患者中也不能作为参考意见。

    因而,关于AMI患者血糖控制的临床研究数据比较少也没有定论,对所有证据总体平衡后倾向于密集降糖可能会带来临床益处。虽然人们可能试图寻找在危重症领域血糖控制的更明确的答案,但是存在两方面的问题。首先,因外科疾病、创伤和败血症住院患者的研究资料不能简单的延伸使用于AMI患者。这些疾病与AMI的病理生理学不同,治疗的阈值和目标也不同。此前的研究表明,不同心血管疾病的血糖值和死亡率间的联系差别很大,所以,在存在心血管病和无心血管病中的情况也是不同的。

    第二,在危重病患者随机研究的数据也存在矛盾。最初(单中心)Leuven研究表明,与普通治疗相比,外科重症监护单元(SICU)患者密集降糖治疗后死亡率和并发症有显著降低。但是,在多项随后的大型研究中,并没有得到类似的结果,大部分研究的死亡率没有显著变化。

    近期的NICE-SUGAR研究表明,密集降糖组死亡率较高,为重症患者的治疗敲响了警钟。但是应该结合NICE-SUGAR研究的试验设计来解释其研究结果。重要的是要明白NICE-SUGAR研究中比较的是血糖控制“非常好”和血糖控制“好”之间的差异,而不是和普通控制结果的差异(通常意味着忽视了血糖的控制)。特别需要注意的是,对照组如果需要时给予胰岛素静脉治疗(实际上有2/3以上的患者都使用了胰岛素),使得这群患者的平均血糖为~142mg/dl——这个值低于其他重症研究患者的血糖值,低于大部分AMI密集治疗研究的目标值,更低于常规临床控制值。因而,NICE-SUGAR研究得出的最合适的结论为血糖控制良好(血糖值在140-180mg/dl之间)已经“足够”了,对重症患者来说进一步的降糖并不会带来其他的益处(有可能还有害)。

    总的来说,由于缺乏合理设计的研究,包括治疗阈值和目标血糖在内的AMI患者最佳血糖控制值仍无明确答案。我们需要的是基于循证方案制定有意义临床终末事件的AMI患者血糖控制的大型、多中心、随机研究。目前有一项这样的研究已经完成,沿用的是在AMI患者中血糖控制“好”的策略——治疗的阈值是>180mg/dl,使用试行的方案保守的降糖,使低血糖的发生降至最小——是比较合理的。美国心脏病协会声明中建议急性冠脉综合征高血糖患者使用这种方法。

    图片1   入院时血糖情况与死亡率


横坐标:血糖分组
纵坐标:死亡率
黄色:30天死亡率
蓝色:一年死亡率

    这幅图主要显示的是患者30天的死亡率和其入院时的血糖情况。X轴是入院时血糖分组,Y轴是每组患者30天时死亡的比例。血糖升高和高死亡率间呈线性的梯度关系。入院时血糖升高的所有患者危险性显著高于血糖在70-110间的患者。

    图片2高血糖的生理作用


代谢应激反应
激素和肽类物质应激性增高
血糖升高
胰岛素降低

免疫异常    FFA增高     活性O2增多               血小板聚集增多
            酮类增高     转录因子水平增高           tPA活性降低
感染扩散    乳酸增高     继发介导因子水平增高       PAI水平增高

细胞损伤/凋亡、炎症、组织损伤、组织/伤口修复受阻、酸中毒、梗塞/缺血

住院时间延长、残疾、死亡

    在AMI时,高血糖通过一系列的机制对缺血心肌有毒性作用。高血糖与高凝状态、活性氧成分(ROS)水平升高、游离脂肪酸(FFA)水平升高和免疫异常有关。所带来的结果包括微血管和大血管功能的异常、炎症、凋亡、组织修复受阻、酸中毒、缺血和梗塞。tPA=组织型纤溶酶原激活剂;PAI=纤溶酶原激活物抑制剂

    图片3   DIGAMI研究


横坐标:天数    纵坐标:死亡率
蓝色:对照      黄色:干预组
有危险性患者
对照    314   265   230  211  193
治疗    306   268   239  223  199

    图片4   密集降糖治疗保护缺血心肌发生凋亡


横坐标: 密集降糖组   经典降糖组   血糖正常患者
纵坐标:蛋白激酶3(ng/mg)

版面编辑:孟遥



急性心肌梗死高血糖

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