3.2 收缩性重构

    收缩性重构的证据表明，在纤颤的心脏中，心房收缩性能的降低导致了心房的扩张。近期研究指出1，4，5-三磷酸肌醇受体介导的钙离子释放在房颤发生及心房组织兴奋收缩偶联调节中起着重要的作用。对2型三磷酸肌醇受体缺陷型小鼠研究揭示，心房细胞2型三磷酸肌醇受体的丢失会破坏内皮素1的正性肌力作用，并保护心房细胞免受其致心律失常作用，从而意味着钙释放通道也能促进房颤的发展。这一观点得到了降低L型钙电流研究的进一步支持，证明L型钙电流的降低是慢性房颤兴奋收缩偶联不可或缺的。

    3.3 结构重塑

    心房内结构重塑由间质纤维化和心房扩张所构成。由细胞丢失、纤维组织替代及细胞外基质的扩展造成的细胞间隙增大也会引起心肌细胞间传导延迟和传导通路的改变。这些变化形成明显的心电异位病灶和各向异性传导（方向性变化），并可产生非均匀波阵面从而引起折返性心律失常。心房结构重建对房颤发展的影响，在过度表达TGF-β1的心肌细胞特异转基因小鼠模型中得到证实，TGF-β1过度表达会引起心房纤维化。在这些转基因小鼠中，心房纤维化的加重明显增加房颤的易感性，而且表明心房纤维化加重为房颤的发生打下了充分的基础。

    4. 心房纤维化和房颤的药物干预

    4.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用

    肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对肾脏的作用机制已得到广泛研究，醛固酮在心脏纤维化中的作用也已被广泛探讨。尽管醛固酮在心脏中明确的机制和效应尚未清晰，但先前多种小鼠模型的研究显示，增加醛固酮水平会导致心房纤维化的进展。醛固酮在心脏中的生物合成仍有争议，尤其当涉及到心脏合成的醛固酮水平是否足以影响心脏的病理变化时更为明显。尽管醛固酮主要在肾脏中合成，但已有报道小鼠心脏也能合成醛固酮。在用血管紧张素II (AngII)和一氧化氮合成抑制剂（N-硝基-精氨酸-甲酯）调控的高血压及心脏损伤的小鼠模型中，发现通过肾上腺切除术或应用选择性醛固酮拮抗剂依普利酮去除醛固酮的作用，足以显著降低其对心肌和肾脏的损害。这些研究表明与心脏局部产生的醛固酮相比，由肾上腺产生的全身性醛固酮对心肌损伤的发展具有更大的作用。

    4.2 盐皮质激素受体拮抗剂

    盐皮质激素受体(MR)拮抗剂已作为一种潜在的治疗纤维化方法。评估螺内酯在降低严重心衰患者的发病率和死亡率的试验表明，1663位住院心衰病人，在使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、速尿及地高辛三联治疗的基础上，给予每天25毫克的螺内酯，发现治疗组较对照组死亡率下降30%，因心脏并发症住院的风险下降30%，从而提供了强有力的证据证明螺内酯在治疗心衰中的疗效。另外，对螺内酯治疗前和治疗六个月时病人体内前胶原水平分析显示，III型前胶原血清水平低于基础水平。尽管这项实验强调螺内酯治疗与血清胶原代谢下降相联系，但是螺内酯在房室心肌纤维化中的作用并没有给予直接评估。随后的研究显示螺内酯联合应用氯沙坦能够改善心率变异性以及QT离散度，提示螺内酯在心脏自主节律控制和心电稳定性方面的作用，后者对室性心律失常的发生具有预测性。

    螺内酯对心脏产生积极作用的机制虽不完全清楚，但在心梗诱导的心衰小鼠模型中，螺内酯治疗明显阻止了房室纤维化的发展。同样在充血性心力衰竭的小鼠中，螺内酯能抑制纤维化以及缩短房颤持续时间，这些结果表明盐皮质激素受体依赖途径虽不是螺内酯作用靶点，但在心房纤维化发展中起着至关重要的作用。螺内酯抗纤维化的作用似乎与拮抗醛固酮降低血压的作用不相关，但在高醛固酮血症的小鼠中，给予不足以引起血压下降剂量的螺内酯会显著降低心房纤维化。总之这些研究突出了螺内酯在抑制心房纤维化及房颤中的作用。

    许多研究都试图发现螺内酯的作用途径，经醛固酮及盐处理的小鼠，其心肌损伤的程度可被螺内酯和氯沙坦所减弱，并由其降低心肌纤维化的程度所证实。同样，螺内酯和氯沙坦也能降低心脏1型血管紧张素II（AT1）受体的表达。最近，小鼠中含Nox2的还原型辅酶II氧化酶，作为AngII的下游靶点，已被证实能引起间质纤维化，但能被螺内酯所抑制。该研究提出螺内酯与心肌纤维化相关的AngII信号通路相关联，但具体机制仍不清楚。另外，使用小干扰RNA敲除心脏成纤维细胞MR的近期实验证实，醛固酮可以通过非MR依赖途径刺激弹力纤维发育，可能是潜在非MR依赖的螺内酯作用机制。