引言
ESC 2021年会期间，单片复方制剂（SPC）降压成为热点议题，高血压管理为什么需要SPC？又应该如何应用好SPC？这已成为全世界共同关注的焦点。无独有偶，在2021年8月28日的《国际循环》“云端连线大咖谈”第二场活动中，中欧高血压专家再次携手，对SPC降压的临床需求及优势进行了深入探讨，尤其是β受体阻滞剂（BB）+钙通道阻滞剂（CCB）方案，比索洛尔氨氯地平片（康忻安?）作为目前中国唯一上市的B+C长效SPC成为讨论重点。
本次大咖连线由上海市第十人民医院张毅教授主持，特邀嘉宾包括中国医疗保健国际交流促进会心血管病学分会主任委员、中国人民解放军总医院陈韵岱教授以及欧洲高血压学会（ESH）前主席、挪威奥斯陆大学医院Sverre E. Kjeldsen教授。
左→右：Sverre E. Kjeldsen教授、陈韵岱教授、张毅教授
一、SPC降压现状：指南推荐地位提升，临床需求强烈但使用率亟需改善
张毅教授指出，从国内外高血压指南更新来看，SPC的地位逐渐提升，并得到临床医生和患者越来越多的认可，但在临床实践中总体使用率偏低。
Sverre E. Kjeldsen教授介绍，近20年来，ESH指南不断加强联合治疗（包括B+C等各种组合方案）在高血压管理中的地位，自3年前开始，SPC地位获高度肯定。2018 ESC指南推荐，两药联合的SPC应作为所有高血压患者的起始治疗优选方案（ⅠB类）；当两药联合不足以控制血压，需升级为三药联合时，也应优选SPC（ⅠA类）[1]。
陈韵岱教授介绍，调查数据显示，中国高血压患病率急剧上升，18岁以上人群粗患病率接近30%，但控制率仅16.8%[2]。而且，降压治疗依从性差，日常漏服降压药比例约高达40%[3]。对于35~75岁人群，联合治疗率只有30%[4]。因此，中国高血压治疗率低，且控制率不佳。而不受控制的高血压显著增加我国人群心血管死亡风险。调查显示，单药疗效不佳、未及时联合治疗是血压难以达标的重要原因，无法耐受加量副作用、剂量调整繁琐及依从性差也会导致血压达标率低，特别是依从性差比例高达72%[5]。从这些数据可见，高血压患者需要联合治疗来更好地控制血压。然而，目前我国高血压联合治疗率不足30%，SPC使用率不足10%（图1）[6]。《单片复方制剂降压治疗中国专家共识》明确指出，我国高血压控制率较低，增加SPC使用率是提高血压达标率的主要途径之一[7]。
图1. 中国高血压患者联合治疗比例和SPC使用率均较低
关于较低的SPC使用率，Sverre E. Kjeldsen教授和陈韵岱教授一致认为，对医生和患者进行充分教育是改变现状的关键，目前已有足够的证据表明SPC治疗高血压患者的益处，现在需要做的就是让更多人了解并接受它。
二、SPC临床优势：较自由联合明显改善治疗依从性和持久性，降压效果更佳
为实现血压达标，大多数患者需联合治疗，起始联合方案已成为治疗趋势。而在联合治疗中，与自由联合相比，SPC可带来更多益处。陈韵岱教授介绍，2018年以来，中国SPC使用经验不断增加，很多患者被处方SPC治疗。SPC的应用也获得了很多证据支持。《台湾高血压指南》指出，两药联合降压效果优于单药剂量加倍[8]。研究发现，起始联合治疗较先单药再联合显著降低血压，治疗32周收缩压（SBP）降幅近5 mm Hg[9]。在一项多中心大规模非干预性研究（n=10 532）中，与两种降压药自由等效联合相比，SPC可以进一步改善血压控制，治疗6个月后SBP处于最低四分位数组比例显著增加[10]。可见，SPC对于长期血压控制非常有益，这对于高血压患者来说无疑是个非常好的消息。
Sverre E. Kjeldsen教授则分享了其参与的最新发表于Hypertension杂志的一篇系统综述和meta分析。结果发现，从文献占比来看，在治疗依从性和持久性方面，支持SPC显著优于自由联合方案的文献数量具压倒性优势，支持SPC控压效果更好的文献也明显更多（图2）；从血压降幅来看，在第4、12周时SPC对血压尤其是SBP的控制效果均显著更优（均P<0.05），提示SPC较自由联合可更迅速且持久降压[11]。
图2. SPC明显改善治疗依从性和持久性，带来更好血压控制
三、B+C方案：从机制到临床优势明显，适用人群广泛
作用机制：B+C组合三重机制，协同作用
Sverre E. Kjeldsen教授强调，高血压病理生理机制复杂、涉及多个系统。B+C组合（如比索洛尔氨氯地平片）可实现机制互补，通过抑制交感神经系统（SNS）过度兴奋、抑制肾素-血管紧张素-醛固醇系统（RAAS）过度激活以及舒张外周动脉血管的三重作用机制（图3），在有效控制血压的同时还可控制心率。
图3. B+C SPC的三重作用机制
临床疗效：B+C SPC强效降压、提高达标率，依从性及安全性好
众多研究证实，B+C SPC具有良好的降压疗效和安全性。陈韵岱教授介绍，正如Sverre E. Kjeldsen教授所讲，B+C是一个很好的组合，通过三重机制控制血压。中国医生对于比索洛尔氨氯地平联合治疗非常熟悉。研究发现，比索洛尔联合氨氯地平治疗显著降低单药不达标患者的血压，治疗18周后，无论SBP还是舒张压（DBP）均显著下降；治疗6周后血压达标率即达80%以上，18周时达标率高达87.8%（图4）；而且，心率也得到显著减慢[12]。
图4. 比索洛尔氨氯地平片治疗可快速、明显提升单药治疗失败者血压达标率
在使用比索洛尔联合氨氯地平治疗的患者中，98.1%表现为服药依从性良好（图5）[10]。而且，在一项开放标签、非调查性、多中心研究高达1万多例使用比索洛尔氨氯地平SPC的大样本人群中，仅70例患者报告89例不良事件，发生率仅0.7%[10]，这是可以接受的。
图5. 比索洛尔氨氯地平片的治疗依从性良好
对于高血压患者来说，联合治疗的目的不仅是为了血压和心率控制达标，还为了能够获得更好的临床结局。在中国，高血压合并冠心病人群庞大，治疗负担重，且临床预后差。研究发现，比索洛尔联合氨氯地平可以显著降低高血压合并冠心病患者ST段压低平均持续时间和缺血发作次数[13]。指南推荐，BB适用于一些心衰、心绞痛、心肌梗死后患者和很多年轻高血压患者。所以，比索洛尔氨氯地平SPC用于高血压合并冠心病是一个很好的治疗推荐。
适用人群：B+C尤其适用于交感过度激活或合并冠心病的高血压患者
陈韵岱教授介绍，B+C适用于存在交感神经过度激活或合并冠心病的高血压患者。2017 ACC/AHA指南和2018 ESC/ESH指南告诉我们，当有特定临床情况如心绞痛、心肌梗死后、心衰等时，推荐BB与任何主要其他类药物联用，陈教授认为CCB氨氯地平是优选联合用药之一。2018中国高血压指南也进行了类似推荐。B+C联合治疗对于中国高血压患者大有裨益。
四、比索洛尔氨氯地平片：欧洲应用经验及中国应用展望
欧洲经验丰富：比索洛尔氨氯地平片可实现血压/心率双重控制
比索洛尔氨氯地平片已在全球40多个国家上市，积累了丰富临床经验。Sverre E. Kjeldsen教授介绍了欧洲国家的使用经验。来自东欧6个国家的非干预性研究数据表明，原先使用比索洛尔+氨氯地平自由联合的患者转换为比索洛尔氨氯地平片治疗6个月后，SBP和DBP分别进一步下降16.4 mm Hg和8.8 mm Hg，心率从75次/分降至69次/分（图6）[10]。
图6. 比索洛尔氨氯地平片实现血压/心率双重控制
Sverre E. Kjeldsen教授特别强调了控制心率的重要性，心率增加是心血管不良预后的独立危险因素。动脉血儿茶酚胺浓度增加是交感神经过度激活的表现，也是导致高血压患者心率增快的原因。BB可抑制交感活性、减慢心率，其中高选择性β1受体阻滞剂（如比索洛尔）是优选，因其不会影响肺气道功能，这对合并慢性阻塞性肺病（COPD）的患者尤为重要。
中国应用展望：比索洛尔氨氯地平片每日仅需1片，将为中国高血压患者带来多重益处
陈韵岱教授认为，对中国人群来说，比索洛尔氨氯地平片是一种非常好的降压药物。原因在于：首先，老年人群高血压合并冠心病发生率较高，比索洛尔氨氯地平片能够为此类患者带来治疗获益。其次，比索洛尔氨氯地平片对年轻高血压患者也有益。目前，年轻高血压患者并不少见，心率快是一个重要问题，很多患者心率快时不会表现为严重头痛，常常无症状，且血压>160/95或160/100 mm Hg者也较多。此类患者应用比索洛尔氨氯地平片治疗，不仅易于控制血压，还能稳定心率。而且，比索洛尔氨氯地平片每日仅需1片，服用更方便，有助于提高治疗依从性。对于年轻患者来说，这是一个很好的选择。在临床实践中，使用比索洛尔联合氨氯地平治疗的患者普遍反馈副作用较少。所以，应用这种SPC有助于提高中国高血压人群的治疗率和控制率。
五、结语
张毅教授最后总结，SPC的便利性有助于提高治疗依从性，从而带来更好的血压控制效果，随着其在国际指南中推荐地位的提升，SPC的临床应用势必越来越普遍。未来，希望通过更好的医生和患者教育，以及更多优秀SPC（如比索洛尔氨氯地平片）的上市，我国高血压控制率能得到进一步改善。
参考文献
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