编者按：射血分数保留的心衰（HFpEF）在心衰患者中所占比例越来越高，但目前临床上的治疗仍以经验为主，相关研究未能取得成功。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）作为一种创新治疗药物，在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中显示出良好疗效，且其PARAMOUNT-HF研究是目前唯一获得阳性结果的HFpEF领域Ⅱ期临床研究。在此基础上，开展了迄今为止规模最大的Ⅲ期临床试验——PARAGON-HF研究，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比对慢性HFpEF患者疗效和安全性的差异，其结果在今年ESC年会上重磅公布。在会议现场，本刊特邀该研究中国区PI——复旦大学附属中山医院周京敏教授向我们介绍这项研究的重要发现以及对于HFpEF管理的重要意义。

　　

　　《国际循环》：作为PARAGON-HF研究的中国区PI，请您与我们分享这项研究取得了哪些重要结果？

 

　　周京敏教授：目前在HFpEF领域，PARAGON-HF研究是设计和执行方面最好的一项临床研究。结果显示，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组的主要复合终点事件（首次和多次心衰住院+心血管死亡）下降13%，虽然统计学方面未达显著性差异（P=0.059），但P值距离有统计学差异只是一个微小的差距。对于这项研究结果，不同的研究者可能认识不同。我认为，该研究在某些亚组人群中可能会有一个非常好的结果。另外，这项研究推动了我们对HFpEF的更进一步理解。该研究还发现，沙库巴曲缬沙坦的安全性非常好，和缬沙坦相比没有明显差异。所以，HFpEF患者使用沙库巴曲缬沙坦的耐受性应该是非常好的，无需过分担心其安全性。

　　

　　《国际循环》：沙库巴曲缬沙坦在II期临床试验PARAMOUNT-HF中显示相较缬沙坦可为HFpEF患者带来更多获益。您如何评价沙库巴曲缬沙坦在PARAGON-HF研究中的表现？分析原因是什么？

 

　　周京敏教授：在Ⅱ期PARAMOUNT-HF研究中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦在12周时降低了NT-proBNP水平，减小左心房容积，在36周时改善了NYHA分级。在Ⅲ期PARAGON-HF研究中，虽然沙库巴曲缬沙坦相比缬沙坦没有得到非常显著的统计学差异，但是我们要看到，沙库巴曲缬沙坦是与阳性对照药物缬沙坦进行比较的，这在除了PARAMOUNT-HF研究之外的其他HFpEF研究中是没有的。在PARAGON-HF研究中，尽管两组的主要终点发生率的绝对数值都有降低，两条曲线分离得非常明显，但没有达到统计学差异。究其原因，可能最重要的一个原因是两组的总体事件率均较低，低于既往研究报道。另外，可能与沙库巴曲缬沙坦与阳性药物对比有关。另一个原因可能是这项研究的病例数还不够多、研究观察时间不够长。如果这三者改变任何一者，研究结果可能都会有所不同。

　　

　　《国际循环》：PARAGON-HF研究证实，沙库巴曲缬沙坦对于一些亚组人群可能有潜在的临床获益，您对此如何评价？

 

　　周京敏教授：沙库巴曲缬沙坦在射血分数不同的患者中获益不同，这是非常有意义的发现。我们知道，HFpEF是临床异质性非常大的一种疾病，临床做到精确诊断比较困难，有些患者合并了COPD或贫血，可能表现出心衰症状，但射血分数并不低，很多可能被归类为HFpEF。这些患者原发病的处理更重要，其使用沙库巴曲缬沙坦的获益相对较小。

 

　　PARAGON-HF研究发现，LVEF≤57%的人群使用沙库巴曲缬沙坦有明显获益，而LVEF>57%的人群没有明显获益。这提示我们，有收缩功能降低的心衰患者能够从沙库巴曲缬沙坦中获益更大，即使是HFpEF患者，也存在心室收缩功能的降低。这对我们对HFpEF的理解有非常大的推动作用。

 

　　亚组分析还发现，女性HFpEF患者能够从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益更多。在既往研究所纳入的人群中，女性患者所占比例相对较低，而PARAGON-HF研究中比例较高。女性患者占HFpEF的大部分，伴随疾病较多，BMI和内脏脂肪分布与男性不同。该研究的这一发现为女性HFpEF患者治疗提供了一个非常好的方法。

 

　　现在提倡的“精准医学”就是为了针对不同的人群特征选择合适的治疗方法。从PARAGON-HF研究可以看到，LVEF≤57%的患者以及女性患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗均获益明显，这为将来HFpEF精准治疗提供了重要信息。

　　

　　《国际循环》：您如何看待PARAGON-HF研究的重要意义，包括对于心衰领域内临床方面以及科研方面的影响？

 

　　周京敏教授：PARAGON-HF研究公布以后，虽然不同的医生解读不同，有人认为沙库巴曲缬沙坦可能没得到预期结果，但也有一些专家认为，这个药物推动了我们对HFpEF的认识。

 

　　第一，对这部分患者，我们以前可能并没有做到精确诊断。第二，在PARAGON-HF研究中，有一个研究者报告的临床终点，得到了统计学差异（P=0.014）。我们知道，在真实世界中，心衰患者的住院和心血管事件发生次数若能减少，可以带来实际临床获益。研究者在终点判定时，为了质量控制，采取全球统一标准，使结果没能够达到统计学差异。但是，我个人认为，可能临床实践比终点裁定更重要。因为患者住院不是由研究者而是由患者决定的，面对这个客观事实，我们需要加以考虑。我们还要思考，脱离了实践的分析是不是一定最符合科学的原则？在未来的HFpEF研究中应该采用哪一种终点来分析？

 

　　对于HFpEF来说，PARAGON-HF研究提供了一些有益信息，让我们对这种疾病的认识进了一大步，在未来临床和科研方面也应该做得更好一点。目前看来，我们对HFpEF的认识仍处于不断提高当中，从以前任何研究均未发现有治疗能够带来获益，到现在PARAGON-HF研究在一部分人群中能够有明确获益，这也是一个巨大进步。虽然从临床研究来讲可能只是较小的进步，但对整个疾病的认识来讲却是迈出了一大步。所以，PARAGON-HF研究对临床实践应该有一个非常重要的推动作用，这也是它的科学意义所在。

　　

　　《国际循环》：中国也参与了PARAGON-HF研究。对此，您有哪些信息想跟大家分享？

 

　　周京敏教授：目前，PARAGON-HF研究的中国数据还在分析之中，可能未来两个月左右会公布结果，届时将揭示中国人群与其他地区或种族人群是否存在差别，应该会提供一些有益信息。中国有42家单位参与了PARAGON-HF研究，在入选患者过程中，每家单位入选的速度和数量都越来越高，反映了我们对HFpEF的认识也在逐渐提高。在前期数据分析中，相比全球其他地区，中国入选的患者质量非常高。在此，我也非常感谢参加PARAGON-HF研究的中国研究者，他们非常严谨、认真、乐于奉献，高质量地入选了很多患者。在结果公布和研究发表时，中国研究者的作用也有所体现，我们对全球HFpEF治疗的探索做出了非常重要的贡献并得到了认可。

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于射血分数降低的心力衰竭