范芳芳 霍勇 北京大学第一院心内科
编者按：欧洲心脏病学会（ESC 2022）年会上，欧洲动脉粥样硬化学会公布了《2022 ESC关于Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄的共识》，本刊特邀北京大学第一医院霍勇教授团队深入解读。
该共识更新了Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中作用的证据，并考虑将其纳入风险评估，为检测和治疗高Lp(a)提供了临床指导。本文将从以下四个方面进行解读，旨在为临床医生提供一定的参考价值。
01
Lp(a)在动脉粥样硬化中作用的证据
涉及数十万研究对象的流行病学和遗传学研究强烈支持不同种族中Lp(a)水平与心血管预后显著相关，孟德尔随机研究证实存在因果关联，不过目前的数据仍缺少东亚地区人群证据。在一级预防的人群中，Lp(a)＞75%分位数人群主动脉瓣狭窄（AVS）、心肌梗死风险显著升高，而心力衰竭风险在Lp(a)＞90%分位数人群中显著升高，缺血性脑卒中和心血管死亡的风险在Lp(a)＞95%分位数人群中显著升高（图1）。二级预防的人群研究目前还存在异质性，主要体现在基线LDL-C水平低或者接受他汀治疗的人群是否存在获益，不过JUPITER研究显示Lp(a)和首发心血管事件的关系在LDL-C水平低于或高于110mg/dL的人群中类似，即使在低于54mg/dL的人群中依然显著。
图1. 一级预防中Lp(a)和临床终点风险的关系
关于Lp(a)和AVS的最新研究（表1）显示：高Lp(a)与主动脉微钙化和大动脉钙化均相关，尤其是在年轻健康人群中，Lp(a)在80%分位数以上者风险增加三倍，更容易发生主动脉狭窄和后续的瓣膜置换及导致死亡。Lp(a)和心源性脑卒中关系不大，更多与大动脉型脑卒中有关。目前的研究结果并不支持Lp(a)是静脉血栓事件和纤溶受损的危险因素。同时，值得关注的是，极低的Lp(a)水平可能与糖尿病风险增加有关。
表1. 关于Lp(a)和临床终点的流行病学研究和基因研究证据
02
如何纳入Lp(a)进行ASCVD风险评估
2010年EAS共识中推荐50mg/dL作为Lp(a)的切点来评估10年ASCVD风险，鉴于更多的证据支持Lp(a)和ASCVD的关系是连续变化的，并不存在一个明显的阈值，本次共识建议基于基线Lp(a)水平和ASCVD的绝对风险来评估余生风险增加程度（图2-A），不论基线ASCVD风险如何，Lp(a)如超过100 mg/dL，那么余生风险将加倍，同时，同样水平的Lp(a)，基线风险越高，那么余生风险增加的越多。同时，共识还给出了不同Lp(a)和风险水平人群的推荐治疗策略（图2-B）。
图2. 基于基线Lp(a)和主要心血管事件绝对风险的余生风险评估(A)及治疗对策（B）
03
Lp(a)的检测
由于Apo(a)结构的特异性和KIV拷贝数变异的存在，Lp(a)的检测面临着巨大的挑战，Lp(a)测量标准化的工作目前也正在进行中。共识也对几个关键问题给出了答案：
①Lp(a)的两种浓度单位如何相互转换？共识建议采用对于Apo(a)亚型不敏感、可追溯至官方资料的检测方法，建议采用摩尔浓度，如果不行，应报告测定的校准单位；
②关于风险阈值，共识建议采用类似于肌钙蛋白检测的方法，就是设定不同方法特异性的切点；
③Lp(a)-C是否需要被用来校准LDL-C？共识目前并不推荐常规校准，除非是临床怀疑家族性高胆固醇血症（FH）并伴有高Lp(a)，校准可以避免不必要的误诊和不必要的基因检测，或者在他汀抵抗的患者中检测到LPA位点的突变；
④是否需要进一步的基因检测？共识目前不推荐常规进行基因检测。另外，该共识建议对成年人至少检测一次Lp(a)浓度，级联筛查对存在FH、高Lp(a)家族史、早发ASCVD家族史和个人史的人群有潜在价值。
04
Lp(a)的治疗新进展
目前共识建议早期强化危险因素管理（图2-B），包括控制LDL-C、血压、血糖和生活方式干预。
现有降脂药物中他汀可能增加Lp(a)水平，不过不建议因此中止他汀治疗。
PCSK9抑制剂并不降低Lp(a)水平，不过，在PCSK9抑制剂相关研究中发现，Lp(a)水平越高，ASCVD风险下降越明显，FOURIER研究中Lp(a)水平分别在50 mg/dL以上和50 mg/dL以下时，绝对风险分别下降2.41%和1.41%，当Lp(a)水平在60 mg/dL以上时，风险下降则达到3.7%。
目前的证据并不支持烟酸用于降低Lp(a)的治疗。
共识建议，对于Lp(a)水平特别高的患者，如果其他危险因素都控制良好但ASCVD仍持续进展，可以考虑脂蛋白单采。
共识更新了下列新治疗方法的新证据。新的反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）治疗可以降低肝脏Apo(a)的生成从而达到降低Lp(a)的水平。反义寡核苷酸Pelacarsen 20mg/周或者60mg/4周可以分别降低Lp(a)80%和72%，最终大部分患者可以降至125 nmol/L以下。Olpasiran（一种N-乙酰半乳糖胺偶联的siRNA）可以降低Lp(a)达到71%至97%，并保持半年以上。两种治疗都显示了良好的安全性。
总之，此次共识更加强了Lp(a)作为心血管疾病危险因素的因果证据。然而，目前在Lp(a)领域还有许多问题尚待解决，尤其是在LDL-C控制良好的背景下，降低Lp(a)是否能降低心血管事件，Lp(a)HORIZON试验将给出答案。同时，降低Lp(a)是否可以减少AVS的进展，也是值得探讨的临床问题。
专家简介
霍勇 教授
北京大学第一医院主任医师、教授。第十二届、十三届全国政协委员。现任世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏病学会主席、中国医师协会心血管医师分会副会长、国家卫生和健康委员会心血管疾病医疗质量控制中心（冠心病介入）主任、中国医师协会胸痛专业委员会主任委员、中国心血管健康联盟副主席等。连续15年牵头国家科技支撑/重点研发计划中的心脑血管研究，牵头制定国内外临床指南/共识37部，主编学术专著86部。在JAMA、JACC等杂志发表SCI文章318篇。中文文章565篇。获国家科技进步二等奖3项，第二届全国创新争先奖，省部级奖6项，主导研发上市了2个国家1类新药。
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。