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【ESC2017】REVEAL研究震撼发布:CETP抑制剂Anacetrapib终成正果——胆固醇理论仍稳居主导
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 编辑:国际循环网 时间:2017/9/4 15:53:25    加入收藏
 关键字:REVEAL研究 CETP抑制剂 胆固醇理论 

 编者按:巴塞罗那当地时间8月29日,在2017年欧洲心脏病学学会年会(ESC2017)上,REVEAL研究结果震撼发布。在Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib陆续折戟之后,命运多舛的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂终于迎来了第一个阳性试验:REVEAL结果显示,心血管疾病高危患者在他汀类药物强化治疗基础上加用Anacetrapib可显著改善心血管疾病预后!在公布结果的同时,研究者也讨论了Anacetrapib降低心血管疾病风险的机制,认为其疗效仍主要源自降低LDL-C的效应,而非升高HDL-C效应。现将会场精彩内容报道如下,以飨读者。

    REVEAL研究背景介绍

    Anacetrapib是具有双向调脂作用的强效CETP抑制剂,可同时升高HDL-C和降低LDL-C。该类药物在研发之初曾被寄予厚望,但早前三个CETP抑制剂(Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib)的临床试验均以失败告终,Evacetrapib和Dalcetrapib结果为阴性、Torcetrapib甚至得出了更为不利的心血管结果,以上研究均在随访约2年时即提前终止。REVEAL研究在备受压力下坚持开展,由英国牛津大学临床试验和流行病研究中心牵头进行,旨在评估在应用阿托伐他汀强化治疗基础上加用Anacetrapib能否进一步降低主要心血管事件。

    REVEAL研究方法

    REVEAL研究设计为随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验,共入选来自北美、欧洲和中国14个国家30,624例(中国8,629例)动脉粥样硬化性疾病高危患者。患者平均年龄67岁,男性占84%,既往有冠心病(88%)、脑血管病(22%)、外周动脉疾病(8%)或糖尿病(37%)。所有患者在阿托伐他汀10 mg/日或20 mg/日(中国)、抑或阿托伐他汀20 mg/日或80 mg/日(其他国家)基础上,随机加用Anacetrapib 100 mg/日或者安慰剂治疗,中位随访4.1年。研究主要终点为主要冠脉事件(包括心肌梗死、冠状动脉血运重建或冠心病死亡)的发生。

    REVEAL研究主要结果

    结果显示,与安慰剂相比,在他汀类治疗基础上加用Anacetrapib的有效性和安全性如下:

    ●主要终点:Anacetrapib显著降低主要冠脉事件风险9% (RR=0.91,95%CI:0.85~0.97;P=0.004)(图1)。

   

 图1. Anacetrapib显著降低主要冠脉事件风险

    ●主要终点的成分:Anacetrapib显著降低心肌梗死风险13%(P=0.007),降低冠脉死亡或心肌梗死风险11%(P=0.008),降低冠状动脉血运重建风险10%(P=0.01),且不增加冠脉死亡风险(P=0.25)(图2)。

   

 图2. Anacetrapib显著降低主要终点成分风险

    ●其他终点:Anacetrapib显著降低主要动脉粥样硬化事件风险7%(P=0.05),降低主要血管事件风险7%(P=0.02),对缺血性卒中风险没有影响。Anacetrapib还可小幅度降低糖尿病新发风险0.6%(P=0.05)。

    ●血脂谱: Anacetrapib治疗使LDL-C水平(基线为61 mg/dl)下降41%,使HDL-C水平(基线为40 mg/dl)升高104%,使非HDL-C水平(基线为92 mg/dl)下降18%。

    ●安全性:Anacetrapib治疗不增加死亡、肿瘤及其他严重不良事件风险,仅会小幅度增加血压和降低肾功能。

    Anacetrapib改善心血管预后原因分析

    REVEAL研究入选患者总数和收集事件总数均超过其他任何一项CETP抑制剂临床试验的2倍,随访时间也长于1倍以上,其研究结果应该是客观可靠的。在公布REVEAL研究结果后,主要研究者对Anacetrapib之所以能改善心血管预后的可能原因进行了分析。值得注意的是,Anacetrapib改善预后的疗效是在治疗1年后才开始显现,这与他汀类药物的临床试验高度一致;其降低高危患者心血管事件风险的幅度也与他汀类等其他降低LDL-C的降脂药物相似。结合全球CTT协作组的荟萃分析结果预测,Anacetrapib改善预后的疗效主要来自其降低LDL-C的效应(图3),而升高HDL-C对心血管事件风险的影响较小。但关于Anacetrapib的确切心血管效应及其获益原因,仍有待更长期的随访研究以及更深入的分析来加以阐明。

   

图3. Anacetrapib改善心血管预后的疗效与其他降低非HDL-C的研究结果相一致

    总的来说,REVEAL研究为临床调脂策略提供了重要启示。尽管CETP被视为可作用于调脂治疗新靶点(HDL-C)的新型降脂药,但关于升高HDL-C与降低心血管事件风险之间的关系目前仍不明确,从现有证据来看Anacetrapib的心血管获益效仍主要由其降低LDL-C的作用来介导。该研究结果提示,在现有指南推荐的他汀类强效降脂治疗手段的基础上,加用其他降脂药物进一步降低LDL-C,可额外减少高危心血管病患者的主要心血管事件,改善预后。这也正体现了以“胆固醇理论”为核心的降脂策略,降低LDL-C是降低心血管事件的基石!

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