北京大学第三医院心血管内科 祖凌云
在刚刚召开的ESC会议上，来自David Geffen School of Medicine at UCLA的Matthew Budoff教授公布了EVAPORATE终期研究结果。本刊特邀北京大学第三医院的祖凌云教授给带来精彩解读。
EVAPORATE（Effect of Icosapent Ethyl on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Elevated Triglycerides on Statin Therapy）是关于在他汀类药物治疗中添加Icosapent ethyl，以探究其对冠状动脉粥样硬化进展影响效果的研究。
在世界范围内，心血管疾病（CVD）仍然是人类的头号杀手。在美国CVD导致了三分之一的死亡事件。多项初级和二级预防试验显示，使用他汀类药物治疗后心血管事件风险能显著降低25~35％。然而，尽管LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平能达标，有些人群仍有显著的残留风险存在。除了与LDL-C水平、基因和流行病学相关的心血管风险之外，临床和真实世界数据还表明，甘油三酯（TG）升高和富含TG的脂蛋白升高也会增加CVD风险。
Icosapent ethyl （Vascepa）胶囊由乙酯形式的一种ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）组成，是一种从鱼类中提纯的单分子处方产品。Icosapent ethyl是经过严格和复杂的FDA监管的制造工艺生成的，有效地消除了杂质，分离并保护单分子活性成分免于降解。Icosapent ethyl能降低TG水平而不会升高LDL-C水平。Icosapent ethyl （Vascepa，AMR101）已被FDA指定为新的化学实体。因为Vascepa的独特临床特征，生产商Amarin公司已在国际上获得多项专利。
EVAPORATE研究是建立在既往Icosapent ethyl 进行的REDUCE-IT研究基础之上的一项研究。全球性的REDUCE-IT试验是在使用稳定他汀类药物治疗下仍然TG水平偏高（大于135 mg/dl）且具有较高CV风险的8179名成人患者中进行的Vascepa干预的临床研究。2018年11月报道的试验结果显示，REDUCE-IT试验达到了其主要终点，在意向治疗人群中，在他汀类药物的作用之上，与安慰剂相比，Vascepa进一步将首次发生主要不良心血管事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中，冠状动脉血运重建，不稳定心绞痛）的风险相对降低25%（见图1）。与既往研究常用的1 g/d剂量不同的是，REDUCE-IT研究中使用的是2 g、bid的大剂量EPA。REDUCE-IT研究虽然看到了显著的临床事件获益，但仍依然存在一些未解决的问题，如获益机制尚不十分清楚，该研究对于动脉粥样硬化斑块进展的影响也没有展开深入研究。
图1. REDUCE-IT的主要终点
目前，冠状动脉（冠脉）多排CT扫描后，可通过软件成像处理分析斑块体积、斑块成分（脂质、钙化、纤维化等），以评估斑块随着时间进展或逆转情况（见图2）。
图2. 连续CT血管造影评价斑块进展
通过冠脉CT斑块评估方法，2017年Budoff等人成功的用于分析睾酮替代治疗对于冠状动脉斑块体积的影响：与安慰剂相比，睾酮替代治疗增加了非钙化冠状动脉斑块的进展风险。其结果发表在2017年的JAMA杂志上（见图3）。
图3. Budoff等人发现，睾酮治疗可加快冠状动脉斑块进展
EVAPORATE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估在他汀类药物治疗基础上给予Icosapent ethyl对冠状动脉粥样硬化斑块进展的影响。EVAPORATE临床研究入组标准是30~85岁，TG水平在135~499 mg/dl，他汀治疗情况下LDL-C水平在40~115 mg/dl，CTA证实存在冠脉≥1处，≥20%狭窄，既往否认心肌梗死、卒中、6个月内发生的恶性心律失常及冠状动脉旁路移植术的患者。共80例患者，40例患者给予Icosapent ethyl（4 g/d）治疗（治疗组），40例患者给予安慰剂治疗（安慰剂组），共观察18个月。在治疗后第9个月及第18个月进行冠脉CT扫描，应用半自动化的软件QAngioCT对斑块进行分析。研究的主要终点是低衰减斑块（不稳定斑块）的进展率（见图4）。
图4. EVAPORATE研究设计
两组患者的基线特征情况并无明显统计学差异（见图5）
图5. EVAPORATE研究中，患者基线特征
发布于AHA 2019年会的EVAPORATE研究中期（9个月）分析结果显示，Icosapent ethyl治疗组较安慰剂组的低衰减斑块无显著变化（74% vs. 94%，P=0.469）。然而，在校正基线斑块、年龄、性别、糖尿病、基线甘油三酯水平和他汀类药物使用后，非钙化斑块、总斑块、纤维斑块及钙化斑块的进展速度减慢。中期结果也在一定程度上显示出应用Icosapent ethyl治疗的早期获益（见图6）。
图6. EVAPORATE研究中期结果
此次在ESC公布的完成18个月随访的最终研究结果显示，Icosapent ethyl治疗组低衰减斑块减少17%，纤维脂质斑块减少了34%，而安慰剂组低衰减斑块增加了109%，纤维脂质斑块增加了32%。纤维斑块，钙化斑块，总非钙化斑块，总斑块体积在Icosapent ethyl治疗组均观察到不同程度的减少，在安慰剂组均显示不同程度的增加，两组之间差异有统计学意义（见图7）。
图7. EVAPORATE研究终期（18个月）结果
不可否认，该研究也存在一定局限性。样本量偏小，总共入组患者80例；参照REDUCE-IT试验，采用相同的入组标准，相同的活性药物及矿物油对照。而以矿物油作为对照的主要问题是，有研究认为其可以减少他汀类药物的吸收，并已被证明具有促炎作用。
EVAPORATE研究给我们带来的主要启示是，Icosapent ethyl（4 g/d）的大剂量治疗与安慰剂相比可以明显减少多种斑块成分，包括易损斑块（低衰减斑块）。Icosapent ethyl治疗9个月就可以观察到早期获益效应，到18个月该获益效应持续显著增加。通过REDUCE-IT研究观察到的临床事件减少及EVAPORATE研究观察到的影像学斑块减少，较好诠释了Icosapent ethyl的心血管保护作用，期待未来Icosapent ethyl在临床应用为更多动脉粥样硬化高危人群带来获益。
专家简介
祖凌云，博士，美国约翰霍普金斯大学博士后，心内科主任医师、教授、博士生导师，美国心脏学院专家会员（FACC）。工作在心血管内科临床一线，从事临床、教学及科研工作。掌握冠心病、高血压、心力衰竭等疾病的治疗，尤其擅长心血管急危重症的救治。目前作为项目负责人承担多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金，首都特色基金等研究基金。发病文章60余篇。申报及协助申报国家专利两项。担任国际心脏研究会中国分会转化医学委员会委员，中华医学会心血管病学分会第九届委员会动脉粥样硬化与冠心病学组秘书，中华医学会心血管病学分会第十届委员会精准医学学组委员，中华医学会心血管病学分会第十一届委员会青年委员会委员，中国医促会心血管分会青年委员，中国医师协会心血管内科医师分会第三届\第四届委员会青年医师工作委员会委员，中国医师协会心血管内科医师分会第四届委员会青年医师工作委员会委员，北京医学会心血管分会青年委员，北京药理学会心脑血管药理专业委员会第一届青年委员，美国心脏协会心肺复苏培训导师等。